一種製備高純度阿扎胞苷的結晶及乾燥方法

2023-05-24 11:47:06 2

專利名稱：一種製備高純度阿扎胞苷的結晶及乾燥方法
技術領域：
本發明涉及的是一種治療骨髓增生異常綜合症藥物阿扎胞苷(azacitidine)的結晶及乾燥方法。
背景技術：
阿扎胞苷(azacitidine,式I)作為一種低甲基化的DNA甲基轉移酶抑制劑(DMTI)藥物，由美國Pharmion製藥公司研製開發。2004年5月，Pharmion製藥公司的阿扎胞苷獲得了美國食品與藥品管理局(FDA)的批准，用於對骨髓增生異常症候群的所有亞型的治療，從而成為該領域第一個上市的治療藥物。其合成方法在文獻中已廣泛報導，其結晶方法在文獻中也有報導，概括如下(I)文獻「Direct Glycosylation of 1,3,5-Triazinones. A New Approachto the Synthesis of the Nucleoside Antibiotic 5-Azacytidine，， (The Journal of Organic Chemistry, 1970, vol. 35,491 495)報導了先用熱水結晶，再用乙醇結晶的方法。(2)文獻 「Isolation, Characterization, and Properties of a LabileHydrolysis Product of the Antitumor Nucleoside,5-Azacytidine」 (Journal ofMedicinal Chemzstr3，1978，Vol 21,204 208)報導了用乙醇、水(2/1)混合溶劑結晶的方法。(3)文獻「US20040186283A1」報導的阿扎胞苷純化方法是用預熱至87 90°C的
二甲基亞碸溶解阿扎胞苷粗品，慢慢加入甲醇，緩慢降溫，結晶，最後85°C真空乾燥。
權利要求
1.製備式(I)高純度阿扎胞苷的結晶及乾燥的方法； NH2 N 'NOH OH 式⑴ 其特徵在於 先用甲醇、水混合溶劑結晶，再用甲醇結晶，最後在130 160°C真空乾燥15 90分鐘除去結晶性甲醇，獲得高純度的阿扎胞苷。
2.按權利要求I所述的方法，其特徵在幹 甲醇、水混合溶劑，甲醇與水的體積比例為5 : I 7 : I。
3.按權利要求I 2所述的方法，其牲特徵在於 (1)甲醇、水混合溶劑，與阿扎胞苷粗品的比例是50ml/g 140ml/g。
(2)用甲醇結晶吋，甲醇與阿扎胞苷的比例是700ml/g 800ml/g，回流下溶清，降至常溫析晶。
4.按權利要求3所述的方法，其特徵在於 (1)甲醇、水混合溶劑結晶方法先用60 90°C的熱水，攪拌溶清阿扎胞苷粗品，再加入預熱至45 65°C的甲醇，攪拌均勻，降溫至O 10°C析晶。
(2)140 155°C真空乾燥20 40分鐘除去結晶性甲醇。
全文摘要
本發明提供了一種骨髓增生異常綜合症藥物阿扎胞苷的結晶及乾燥方法。上述方法可減少水解雜質的產生，所得產品純度高，並且簡單、有效，適合大規模工業化生產，具有較大的商業應用價值。
文檔編號C07H19/12GK102850418SQ20111018097
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優先權日2011年6月30日
發明者任建強, 胡雅芳, 鍾萬德, 邵秀芬 申請人:杭州容立醫藥科技有限公司