凝血酶受體拮抗劑的硫酸氫鹽的結晶多晶型物的製作方法

2023-05-15 06:55:31 1

專利名稱：凝血酶受體拮抗劑的硫酸氫鹽的結晶多晶型物的製作方法
背景技術：
本發明涉及凝血酶受體拮抗劑的硫酸氫鹽的結晶多晶型物、合成該硫酸氫鹽的方法和使用該硫酸氫鹽的方法。
背景已知凝血酶在不同細胞類型中有多種活性，並且已知凝血酶受體存在於此類細胞類型如人血小板、血管平滑肌細胞、內皮細胞和成纖維細胞中。因此凝血酶受體拮抗劑(也稱作蛋白酶激活的受體(PAR)拮抗劑)將可能用於治療血栓形成的、炎性的、動脈粥樣硬化和纖維增殖性(fibroproliferative)病症，以及其中凝血酶和其受體起病理作用的其他病症。
已經基於結構-活性研究鑑定了凝血酶受體拮抗劑肽，所述研究涉及取代凝血酶受體上的胺基酸。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，vol.39，pp.4879-4887(1996)中，將四肽和五肽公開為強凝血酶受體拮抗劑，例如，N-反式-肉桂醯基-對-氟代Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂醯基-對-氟代Phe-對-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在1994年2月17日公布的WO 94/03479中也公開了肽凝血酶受體拮抗劑。
文獻中已經提出凝血酶受體拮抗劑在治療多種疾病或狀況中是潛在有用的，所述疾病或狀況包括例如，血栓形成、血管再狹窄、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、大腦梗塞、心臟病、彌散性血管內凝血症候群、高血壓、炎症、風溼病、哮喘、腎小球腎炎、骨質疏鬆症、神經病和/或惡性腫瘤(Suzuki，Shuichi，PCT Int.Appls.WO 0288092(2002)，WO 0285850(2002)和WO 0285855(2002))、無節律性、炎症、心絞痛、中風、動脈粥樣硬化、局部缺血狀況、血管生成相關的病症、癌症和神經變性病症(Zhang，Han-cheng，PCT Int.Appl.WO 0100659(2001)，WO 0100657(2001)和WO 0100656(2001))、肝臟、腎和肺的病症(Chambers，R.C.，」Coagulation cascade proteasesand tissue fibrosis，」Biochemical Society Transactions，2002，30(2)，pp.194-200)、癌症(Nguyen，Quang-De，「RhoA-and RhoD-dependentregulatory switch of Gαsubunit signaling by PAR-1 receptors incellular invasion，」FASEB Journal，2002，16(6)，pp.565-576)、黑素瘤(Tellez，Carmen，「Role and regulation of the thrombinreceptor(PAR-1)in human melanoma，」Oncogene 22，2003，pp.3130-3137)、腎細胞癌(Kaufman，R.，「Meizothrombin，anintermediate of prothrombin cleavage potently activates renalcarcinoma cells by interaction with PAR-type thrombin receptors，」Oncology Reports，2003，10(2)，pp.493-496)、腎臟病、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎臟血管體內穩態(Tognetto，Michele，「Proteinase-activated receptor-1(PAR-1)activation contracts theisolated human renal artery in vitro，」British Journal ofPharmacology，2003，139(1)，pp.21-27)、腎小球腎炎(Ahn，Ho-Sam，「Nonpeptide thrombinreceptor antagonists，」Drugs of theFuture，2001，26(11)，pp.1065-1085)、炎症(Meli，Rosaria，」Thrombin and PAR-1 activating peptide increase iNOS expressionin cytokine-stimulated C6 glioma cells，」Journal of Neurochemistry，2001，79(3)，pp.556-563)、慢性氣道疾病(Roche，Nicolas，「Effectof acute and chronic inflammatory stimulion expression of protease-activated receptors 1 and 2 alveolar macrophages，」Journal ofAllergy and Clinical Immunology，2003，111(2)，pp.367-373)、膀胱炎症(D′Andrea，Michael R.，「Expression of protease-activatedreceptor-1，-2，-3and-4in control and experimentally inflamed mousebladder，」American.Journal of Pathology，2003，162(3)，pp.907-923)、神經變性的和/或神經毒性疾病、狀況和損傷(Traynelis，Stephen Francis，「Treatment of neurodegenerative diseases andconditions using PAR-1 antagonists，」PCT Int.Appl.WO 0271847(2002))、放射性纖維化、內皮機能障礙(Wang，Junru，「Deficiencyof microvascular thrombomodulin and up-regulation of protease-activated receptor-1 in irradiated rat intestinepossible link betweenendothelial dysfunction and chronic radiation fibrosis，」AmericanJournal of Pathology，June 2002，160(6)，pp.2063-72)、牙周病(Tanaka，Nobuhisa，「Thrombin-induced Ca2+mobilization inhuman gingival fibroblasts is mediated by protease-activatedreceptor-1(PAR-1)，」Life Sciences，2003，73，PP.301-310)和創傷(Strukova，S.M.，「Thrombin，a regulator of reparationprocesses in wound healing，」Bioorganicheskaya Khimiya，1998，24(4)，pp.288-292)。
還提出凝血酶受體拮抗劑作為潛在的抗血管生成劑(antiangiogenic)(Chan，Barden，「Antiangiogenic property of humanthrombin，」Microvascular Research，2003，66(1)，pp.1-14)、腫瘤細胞對化學療法的抗性因子(Schiller，H.，「Thrombin as asurvival factor for cancer cellsthrombin activation in malignanteffusions in vivo and inhibition of idarubicin-induced cell death invitro，」Int′l.J.of Clinical Pharmacology and Therapeutics，2002，40(8)，pp.329-335.)、血小板聚集抑制物和平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞、腎細胞、骨肉瘤細胞、肌細胞、癌細胞和/或神經膠質細胞的增殖抑制劑(Suzuki，同上)。
取代的凝血酶受體拮抗劑公開在US 6,063,847、US 6,326,380和U.S.Serial No.10/271,715。
美國申請號10/412,982(將其完整引入本文作為參考)教導了一類凝血酶受體拮抗劑化合物，其具有如下的式(I) 和該化合物的可藥用鹽和溶劑合物，其中取代基和結構特徵在該文中定義。所述申請中還公開了製備此類凝血酶受體拮抗劑化合物的一般方法。
美國申請號10/412,982還公開了鑑定為表1中實施例11的特定凝血酶受體拮抗劑化合物，其在本文中鑑定為化合物1。化合物1具有下面的結構
化合物1化合物1顯示出良好的凝血酶受體拮抗劑活性(效能)和選擇性，並且用於治療血栓形成、其他心血管和非心血管狀況。共同未決的美國專利申請號10/705,282(本文引入作為參考)公開了凝血酶受體拮抗劑的多種適應症和組合製劑。
改善化合物1的熱力學性質將是有益的。產生與化合物相關的穩定的結晶形式也是有益的，所述結晶形式具有一致的物理性質。本發明尋求提供這些和其他益處，它們將隨著描述的進行而變得顯而易見。
發明概述本發明提供了下式的化合物2的結晶多晶型物形式1 化合物2其粉末x射線衍射模式具有11.2、16.4、19.2和21.0度2θ的特徵性峰位置。更優選地，所述結晶多晶型物的粉末x射線衍射模式具有9.9、11.2、16.4、19.2、21.0、22.1、23.7和26.7度2θ的特徵性峰位置。甚至更優選地，所述結晶多晶型物的粉末x射線衍射模式具有9.9、11.2、12.6、14.5、16.4、19.2、21.0、22.1、23.7、26.7、28.2和30.8度2θ的特徵性峰位置。
在另一實施方案中，本發明提供了化合物2的結晶多晶型物形式1，其粉末x射線衍射模式與

圖1中顯示的粉末x射線衍射模式基本相同。
在另一實施方案中，本發明提供了化合物2的結晶多晶型物形式1，其差示掃描量熱模式與圖3中顯示的差示掃描量熱模式基本相同。
在另一實施方案中，本發明提供了根據如下反應從化合物1製備化合物2的方法 其包括a)將化合物1在有機溶劑中混合以形成混合物；b)加熱混合物到約40-80℃的溫度；和c)向加熱的混合物加入硫酸。
在再一個實施方案中，本發明提供了化合物2的結晶多晶型物形式1，其是上面方法的產物。
優選地，有機溶劑選自醇、腈、酯、酮、醚和它們的混合物。甚至更優選地，有機溶劑是乙腈。優選地，將硫酸與乙腈混合。優選地，溫度為約50℃。
在其他實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含化合物2的結晶多晶型物形式1和至少一種賦形劑或載體。
在其他實施方案中，本發明提供了抑制凝血酶受體的方法，其包括對需要此類治療的哺乳動物施用有效量的化合物2的結晶多晶型物形式1。
在其他實施方案中，本發明提供了治療血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、無節律性、心力衰竭、心肌梗死、腎小球腎炎、血栓形成性中風、血栓栓塞中風、外周血管疾病、炎性病症、腦缺血或者癌症的方法，其包括對需要此類治療的哺乳動物施用有效量的化合物2的結晶多晶型物形式1。
在其他實施方案中，本發明提供了治療血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、無節律性、心力衰竭、心肌梗死、腎小球腎炎、血栓形成性中風、血栓栓塞(thromboembolytic)中風、外周血管疾病、炎性病症、腦缺血或者癌症的方法，其包括對需要此類治療的哺乳動物聯合施用有效量的化合物2的結晶多晶型物形式1與至少一種額外的心血管試劑。優選地，所述至少一種額外的心血管試劑選自血栓烷A2生物合成抑制劑、GP IIb/IIIa拮抗劑、血栓烷拮抗劑、腺苷二磷酸抑制劑、環加氧酶抑制劑、血管緊張肽拮抗劑、內皮縮血管肽拮抗劑、血管緊張肽轉化酶抑制劑、中性內肽酶抑制劑、抗凝劑、利尿劑和血小板聚集抑制物。更優選地，所述至少一種額外的心血管試劑是阿司匹林或者氯吡格雷硫酸氫鹽。
在其他實施方案中，本發明提供了純化形式的化合物2的結晶多晶型物形式1。
從下面的附圖、描述和權利要求將進一步理解本發明。
附圖簡述圖1是從乙腈結晶的化合物2的形式1的粉末x射線衍射(PXRD)模式的曲線圖，該曲線圖用Rigaku MiniFlex衍射計產生。該曲線圖描繪了相對於衍射角2θ(度)的峰強度(由每秒計數定義)。
圖2是室溫下從丙酮中的硫酸氫鹽漿液合成化合物2的形式2的粉末x射線衍射(PXRD)模式的曲線圖。該曲線圖用Rigaku MiniFlex衍射計產生。該曲線圖描繪了相對於衍射角2θ(度)的峰強度(由每秒計數定義)。
圖3是從乙腈結晶的化合物2的形式1的調製的差示掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖。該圖描繪了相對於測量的樣品溫度(℃)的歸一化的熱流動(單位為瓦特/克(「W/g」))。
詳細描述如在美國申請序列No.10/412,982中討論的，化合物1是有效的凝血酶受體拮抗劑。
然而，發現游離鹼(freebase)形式的化合物1具有差的結晶穩定性。發現化合物1的硫酸氫鹽顯示出優良的穩定性特徵和基本上相似的活性。本文所用的「硫酸氫鹽」指-HSO4。化合物2具有下面的結構 化合物2發現存在化合物2的兩種不同的結晶多晶型物。這兩種形式在本文中稱作形式1和形式2。發現形式2是不穩定的，並且隨時間推移轉化成形式1的結晶結構。硫酸氫鹽的兩種結晶形式都可以稱作多晶型物。
可以將多晶現象表徵為化合物結晶成不同的晶體形式，同時保持相同的化學式的能力。給定藥物物質的結晶多晶型物與該藥物物質的任意其他結晶多晶型物在化學上相同，表現為它們含有以相同方式相互結合的相同原子，但是晶體形式不同，這可以影響一種或多種物理性質，如穩定性、溶解性、熔點、堆積密度、流動性質、生物利用率等等。
化合物2有至少一個受限旋轉的鍵。預計所有互變異構體和內旋異構體都是本發明的部分。
化合物2可以以未溶劑化以及溶劑合物形式，包括水合形式存在。對於本發明的目的，通常，與可藥用溶劑，如水、乙醇等等的溶劑合物形式等同於未溶劑化形式。
如說明書全文使用的，除非另外指出，下面的術語將理解為具有下面的含義「患者」包括人和其他動物。
「哺乳動物」包括人和其他哺乳動物。
「多晶型物」指結晶形式的物質，其與另一種結晶形式不同但是共有相同的化學式。
「醇」指含有羥基(-OH)的有機化合物。
「腈」指含有-C≡N基的有機化合物。
「酯」指式RC(O)OR的有機化合物，其中兩個R獨立地為烷基或者芳基，並且括號表示括號內的O通過雙鍵結合到C。
「酮」指含有附著到兩個烷基的羰基(C＝O)的有機化合物。
「賦形劑」指用作稀釋劑或者使製劑產生形狀或者稠度的基本上惰性的物質。
「有效的」或者「治療有效的」意在描述有效拮抗凝血酶受體並從而產生所希望的治療、改善、抑制或者預防效果的本發明的化合物或組合物。「有效量」或者「治療有效量」意在描述有效拮抗凝血酶受體並從而產生所希望的治療、改善、抑制或者預防效果的本發明的化合物或組合物的量。
樣品製備化合物2的形式1作為乾燥粉末用於粉末x射線衍射(「PXRD」)和調製的差示掃描量熱法(「DSC」)分析。分析前，用粉碎機碾磨材料並對其分類。通過在碾磨室周圍以規則距離間隔的噴嘴導入過濾的氮氣。操作期間，產生高速渦旋，並將材料注射到外周壁附近的渦旋中。噴嘴附近強的速度梯度導致懸浮顆粒碰撞並通過衝擊相互減小。較重的過大顆粒通過離心力保持在碾磨區。進料速度和碾磨氣壓是控制輸出顆粒大小的主要因素。碾磨氣體通過室頂部中央的出口排出並將微粒化的產物隨其抽出到收集袋中。將該批次以150克/分鐘(「g/分鐘」)的進料速率和50psig的碾磨壓力在4英寸的粉碎機上微粒化。在內襯雙聚乙烯袋的鼓中收集碾磨的材料並在冷藏區保存。
微粒化後，用最小製備分析樣品以防止任何形式改變。將樣品輕輕摩擦以確保顆粒不團在一起。這些分析不使用溶劑、乾燥或者其他製備步驟。PXRD和DSC數據每種都可以唯一地鑑定一種形式。
粉末x射線衍射用Rigaku MiniFlex衍射計(1999年生產)進行PXRD分析。該儀器使用具θ/2θ掃描軸構型的可變發散狹縫和銅的輻射源(Kα)。以粉末形式提供多晶型物樣品，並隨後使用手持式榫釘用最小力將樣品置於Si-塗覆的低背景散射鋁板的面上。結晶矽標準用於檢查峰位置準確性。在以每分鐘54轉(「rpm」)旋轉的同時將樣品暴露於環境條件以減小晶體的優選取向。用來自Materials Data Inc.(「MDI」)的JADE圖像處理軟體版本5.0評估數據。該軟體自動進行最終濾光，擬合背景，並測量每個峰的面積和高度。將x射線模式用9點Savitzky-Golay拋物線濾光器濾光，否則它基本上是沒有背景校正或者K-α2峰除去的原始模式。
使用上述方法和設備，將化合物2的形式1進行PXRD分析。產生PXRD模式並在圖1中顯示。將峰的強度(y軸為每秒計數)對2θ角(x軸為度數2θ)作圖。此外，將對每步收集時間歸一化的檢測器計數對2θ角的數據作圖。與這些圖一致的峰位置(在2θx-軸上)在圖1中顯示。這些PXRD峰的位置是化合物2的結晶多晶型物形式1特有的。
表1化合物2的形式1的PXRD峰位置
以如表1中顯示的化合物2的形式1晶體結構的PXRD峰位置開始，可以選擇最具特徵性的峰位置並通過相對強度分組以方便地區分該晶體結構與其他晶體結構。獨特峰的這種選擇在表2中顯示。從而，化合物2的形式1的晶體結構可以通過峰位置組No.1鑑定，該峰位置組No.1由4個特徵性PXRD峰位置組成。更優選地，化合物2的形式1的晶體結構可以通過峰位置組No.2鑑定，該峰位置組No.2由組No.1的4個特徵性PXRD峰位置和額外的4個峰位置組成。更優選地，化合物2的形式1晶體結構可以通過峰位置組No.3鑑定，該峰位置組No.3由組No.2的8個特徵性PXRD峰位置和額外的4個峰位置組成。
表2化合物2的形式1的特徵性PXRD峰位置
還將化合物2的形式2進行PXRD分析。在室溫下從硫酸氫鹽在丙酮中的漿液合成形式2晶體。形式2晶體沒有被微粉化。用於分析形式2的晶體結構的晶體樣品製備、分析儀器和分析技術在其他方面類似於如上述應用於形式1的技術。形式2材料的PXRD圖在圖2中顯示。化合物2的形式2晶體結構的PXRD峰位置在表3中顯示。表1和3中顯示的PXRD峰位置的比較支持如下結論形式1和2是化合物2的硫酸氫鹽的不同的結晶多晶型物。
表3化合物2的形式2的PXRD峰位置
本領域技術人員將認識到相同化合物的給定結晶形式的PXRD峰位置的測量將在誤差幅度內變動。在美國申請號10/449,650中，用一致的樣品製備技術和有限數目的分析儀器得到的所有峰位置之間最大樣品-樣品2-sigma值為0.4。用於儀器以收集這些數據的校準技術在工業標準範圍之內，但是不必如本領域技術狀態那麼嚴格。考慮到樣品製備技術可以改變並且可以用其他分析儀器測量峰位置的事實，所以可以向數據應用約+/-0.5度2θ的誤差幅度。標準樣品製備技術、相同分析儀器的使用和該儀器的高度精確的校準可以增加可重複性到約+/-0.3度2θ或更小。
差示掃描量熱法用於測試多晶型物樣品的DSC儀器是TAInstrumentsmodel2920(2001年生產)，其裝備有冷藏的冷卻系統。將DSC小室/樣品室用40ml/分鐘超高純度的氮氣清洗。用高純度銦校準該儀器。用該方法測量的樣品溫度的準確度為約+/-1℃，且可以在約+/-5％的相對誤差內測量熔化熱。將樣品置於帶有蓋子的標準鋁DSC盤中，該蓋子含有兩個針孔用以允許釋放壓力。將約2mg樣品粉末置於盤的底部並輕輕地拍下以使得與盤接觸。準確測量樣品的重量並且記錄到1/100毫克。該儀器使用空的參照盤。對儀器編程以在開始2℃/分鐘動態加熱直線上升到約250℃前，將樣品在約0℃平衡約1分鐘，調節率為每40秒+/-1℃。
將通過樣品重量歸一化的熱流動對測量的樣品溫度作圖。數據以瓦特/克(「W/g」)單位報告。用指向下方的吸熱峰進行作圖。評價吸熱熔化峰以確定該分析中外推的開始和結束(outset)溫度、峰溫度和熔化熱。
化合物2的形式1的DSC圖在圖3中顯示。圖3表明在約200.6℃開始熔化，且熔化吸熱為約206.4℃。熔化熱為約52.3焦耳/克(「J/g」)。熔化溫度和熔化熱組合可以用於區分該形式與其他形式。
硫酸氫鹽的合成在方案1中描繪了硫酸氫鹽——下面的化合物2的製備，該方案使用下面的縮寫Me為甲基；Et為乙基；F為氟基。
方案I化合物2的一般合成
化合物2的製備優選在有機溶劑中完成，所述有機溶劑選自醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇)、腈(例如，乙腈)、酯(例如，乙酸乙酯)、酮(例如，丙酮)、醚(例如，四氫呋喃)和它們的混合物。
通常，將化合物1置於溶劑或溶劑混合物中並對其加熱(如果必要)直到化合物1溶解到溶液中。應用的熱可以依賴於溶劑中化合物1的濃度而變(例如，足夠升高溶劑溫度到約40-80℃的熱)。形成溶液後，繼續應用熱以保持溫度。緩慢加入溶於相同溶劑中的硫酸溶液。在加入硫酸溶液期間可以從溶液析出晶體。備選地，可以將化合物1與溶劑以懸浮液或者其他混合物接觸而不用溶解。
發現異丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯和四氫呋喃作為上述方法中的溶劑的使用都產生形式1的結晶多晶型物。
還優選在反應溶劑中接種化合物2的飽和溶液以控制結晶和最小化和/或防止壁上產物結殼。產物的結殼將導致產量減小和溶劑截留在分離的結晶產物物質中。甚至在長時間乾燥後，截留的溶劑通常也不能降低到優選水平。優選將化合物2溶液用少量結晶化合物2(例如，約0.1％w/w到約0.2％w/w)接種以避免產物結殼的可能。
一般的合成步驟如下。將約5g化合物1溶解在約25ml乙腈中。攪拌溶液約10分鐘然後加熱到約50℃。向加熱的反應混合物加入約6ml 2M硫酸溶於乙腈中的溶液。在加入硫酸的乙腈溶液期間沉澱出化合物2。加入硫酸溶液後，攪拌反應混合物1小時後冷卻到室溫。過濾沉澱的固體並將其用30ml乙腈洗滌。室溫下真空乾燥潮溼固體1小時，然後在80℃下乾燥約12小時，以得到約5g晶體形式的化合物2。得率為約85％。然後將產物進行PXRD和DSC分析，所述分析得到分別在圖1和3中所示的圖，反應了它是形式1多晶型物這一事實。
化合物活性、藥物組合物和使用方法在一個實施方案中，本發明包含化合物2的形式1、其藥物組合物、製備化合物2的方法，和使用化合物2或者其藥物組合物治療多種病症、症狀和疾病的方法。化合物2顯示了作為凝血酶受體拮抗劑的活性，其可以用於治療與血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、無節律性、心力衰竭、腦缺血、中風、神經變性疾病和癌症相關的疾病。凝血酶受體拮抗劑還已知為蛋白酶激活受體(PAR)拮抗劑。化合物2作為成員的這類化合物還通常結合大麻素(CB2)受體並且可以用於治療類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、糖尿病、骨質疏鬆症、腎缺血、腦中風、腦缺血、腎炎、肺和胃腸道的炎性病症，和呼吸道病症，如可逆的氣道堵塞、慢性哮喘和支氣管炎。
製劑和給藥為了從本發明描述的化合物製備藥物組合物，惰性的可藥用載體可以是固體或者液體。固體形式製劑包括粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁膠劑(cachet)和栓劑。粉末和片劑可以包含約0.1到約95％活性成分。適宜的固體載體是本領域已知的，例如，微晶纖維素、糖或者乳糖。片劑、粉末、扁膠劑和膠囊可以用作適於經口施用的固體劑型。可藥用載體的實例和多種組合物的生產方法可以見A.Gennaro(ed.)，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，Lippincott WilliamsWilkins，Baltimore，MD，(2000)。
液體形式製劑包含溶液、懸浮液和乳劑。可以作為實例提及的是用於腸胃外注射水或者水-丙二醇溶液或者加入用於經口溶液、懸浮液和乳劑的增甜劑和遮光劑。液體形式製劑還可以包括用於鼻內施用的溶液。
適於吸入的氣溶膠製劑可以包括溶液和粉末形式的固體，其可以與可藥用載體，如惰性壓縮氣體，例如，氮氣組合。
還包括固體形式的製劑，其將在臨近使用前轉化成液體形式用於經口或者腸胃外施用。此類液體形式包括溶液、懸浮液和乳劑。
本發明的化合物還可以經皮遞送。經皮組合物可以為乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳劑的形式，並且可以包括在如本領域通常用於該目的的基質或者貯囊劑型的經皮貼劑中。
優選地，化合物2的形式1經口施用。優選地，藥物製劑為單位劑型。在這種形式中，將製劑細分成適當大小的單位劑量，其含有適當量的活性組分，例如，有效量，以實現所希望的目的。
用於治療上面引用的疾病或狀況的化合物2的形式1的日劑量為約0.001到約100mg/kg體重/天，優選約0.001到約10mg/kg體重/天。對於70kg的平均體重，劑量水平因此為約0.1到約700mg藥物/天，以單劑或者2-4次分開的劑次施用。
化合物2的形式1的施用量和頻率根據主治臨床醫生的判斷進行調節，該醫生考慮諸如患者的年齡、狀況和大小以及正治療的症狀的嚴重性等因素。
本發明的其他實施方案包括施用化合物2的形式1與至少一種額外的治療有效性試劑。預期的額外的治療有效性試劑是在原子組成或者排列上都與化合物2不同的試劑。可以與本發明的新化合物組合使用的治療有效性試劑包括已知的並且用於治療炎症、風溼病、哮喘、腎小球腎炎、骨質疏鬆症、神經病和/或惡性腫瘤、血管生成相關的病症、癌症、肝臟、腎和肺的病症、黑素瘤、腎細胞癌、腎臟病、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎臟血管體內穩態、腎小球腎炎、慢性氣道疾病、膀胱炎症、神經變性的和/或神經毒性疾病、狀況或損傷、放射性纖維化、內皮機能障礙、牙周病和創傷的藥物。可以與化合物2組合施用的治療有效性試劑的其他實例包括腫瘤細胞對化學療法的抗性因子和平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞、腎細胞、骨肉瘤細胞、肌細胞、癌細胞和/或神經膠質細胞的增殖抑制劑。治療有效性試劑可以是心血管試劑。
可以與本發明的新化合物組合使用的心血管試劑包括具有抗血栓形成、抗血小板聚集、抗動脈粥樣硬化、抗再狹窄和/或抗凝血活性的藥物。此類藥物可以用於治療血栓形成相關的疾病，包括血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、無節律性、心力衰竭、心肌梗死、腎小球腎炎、血栓形成性和血栓栓塞中風、外周血管疾病、其他心血管疾病、腦缺血、炎性病症和癌症，以及其中凝血酶和它的受體起病理作用的其他病症。適宜的心血管試劑選自血栓烷A2生物合成抑制劑，如阿司匹林；血栓烷拮抗劑，如塞曲司特、吡考他胺和雷馬曲班(ramatroban)；腺苷二磷酸抑制劑，如氯吡格雷；環加氧酶抑制劑，如阿司匹林、美洛昔康、羅非克西和塞來昔布；血管緊張肽拮抗劑，如纈沙坦、替米沙坦、坎得沙坦、依貝沙坦、氯沙坦和依普沙坦；內皮縮血管肽拮抗劑，如替唑生坦(tezosentan)；磷酸二酯酶抑制劑，如米力農(milrinoone)和依諾昔酮；血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑，如卡託普利、依那普利、依那普利納(enaliprilat)、螺普利、喹那普利、哌道普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、賴諾普利、莫西普利和貝那普利；中性內肽酶抑制劑，如坎沙曲和依卡曲爾(ecadotril)；抗凝劑，如希美加群(ximelagatran)、fondaparin和依諾肝素；利尿劑，如氯噻嗪、氫氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米和阿米洛利；血小板聚集抑制劑，如阿昔單抗和表非替得；和GP IIb/IIIa拮抗劑。
與化合物2的形式1組合使用的優選類型的藥物是血栓烷A2生物合成抑制劑、環加氧酶抑制劑和ADP拮抗劑。尤其優選的組合使用的是阿司匹林和氯吡格雷硫氫酸鹽。
本發明的其他實施方案包括使用化合物2的形式1與一種以上的額外的治療有效性試劑。在這些實施方案中，額外的治療有效性試劑可以是或不是常用於治療相同狀況的試劑。例如，化合物2的形式1可以與兩種心血管試劑施用。備選地，化合物2的形式1可以與心血管試劑和用於治療炎症的治療有效性試劑一起施用。
當本發明包含化合物2的形式1與一種或多種其他治療有效性試劑的組合時，兩種或者更多種活性組分可以同時或者順序共同施用，或者可以施用包含可藥用載體中化合物2的形式1和其他治療有效性試劑的一種藥物組合物。該組合的組分可以單獨或者一起以任意常規的劑型施用，所述劑型為諸如膠囊、片劑、粉末、扁膠劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻噴霧劑等等。其他治療活性劑的劑量可以從出版的材料確定，並且可以為每劑1到1000mg。
在該說明書中，術語「一種或多種額外的心血管試劑」是指一種或三種額外藥物可以與化合物2的形式1組合施用；優選地，一種額外化合物與化合物2的形式1組合施用。額外的心血管試劑可以關於化合物2的形式1順序或者同時施用。
全身遞送的速率可以由本領域技術人員通過操作下面的任一項或多項而滿意地控制(a)適當的活性成分；(b)可藥用賦形劑或者載體，只要變量不幹擾所選特定活性成分的活性；(c)賦形劑或載體的類型，和相伴的賦形劑或載體的所希望的稠度和透性(膨脹性質)；(d)賦形劑或者載體的依賴時間的條件；(e)活性成分的顆粒大小；和(f)賦形劑或者載體的依賴pH的條件。
可藥用賦形劑或者載體包含調味劑、藥物級染料或者色素、溶劑、共溶劑、緩衝系統、表面活性劑、防腐劑、增甜劑、粘性劑、充填劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、粘合劑和樹脂。
可以使用常規調味劑，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，Mack Publishing Co.，1288-1300(1990)中描述的那些，將該文獻引入本文作為參考。本發明的藥物組合物通常包含0％到約2％調味劑。
可以使用常規染料和/或色素，如Handbook of PharmaceuticalExcipients，by the American Pharmaceutical AssociationthePharmaceutical Society of Great Britain，81-90(1986)中描述的那些，將該文獻引入本文作為參考。本發明的藥物組合物通常包含0％到約2％染料和/或色素。
本發明的藥物組合物通常包含約0.1％到約99.9％溶劑。優選的溶劑是水。優選的共溶劑包含乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等等。本發明的藥物組合物可以包含0％到約50％共溶劑。
優選的緩衝系統包含乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和穀氨酸和它們的鈉、鉀和銨鹽。特別優選的緩衝液是磷酸、酒石酸、檸檬酸和乙酸和其鹽。本發明的藥物組合物通常包含0％到約5％緩衝液。
優選的表面活性劑包含聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯和羊毛脂酯和醚、脂肪酸的烷基硫酸鹽和鈉、鉀和銨鹽。本發明的藥物組合物通常包含0％到約2％表面活性劑。
優選的防腐劑包含苯酚、對羥基苯甲酸的烷基酯、鄰苯基苯酚苯甲酸和其鹽、硼酸和其鹽、山梨酸和其鹽、氯代丁醇、苄醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯銨、西氯吡銨、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。特別優選的防腐劑是苯甲酸的鹽、西氯吡銨、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯。本發明的藥物組合物通常包含0％到約2％防腐劑。
優選的增甜劑包含蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖醇、甘露糖醇和阿斯巴甜。特別優選的增甜劑是蔗糖和糖精。本發明的藥物組合物通常包含0％到約5％增甜劑。
優選的粘性劑包含甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基-甲基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、卡波姆、聚乙烯吡咯酮、阿拉伯膠、瓜耳膠、黃原膠和西黃蓍膠。特別優選的粘性劑是甲基纖維素、卡波姆、黃原膠、瓜耳膠、聚乙烯吡咯酮、羧甲基纖維素鈉和矽酸鋁鎂。本發明的藥物組合物通常包含0％到約5％粘性劑。
優選的充填劑包含乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、三代磷酸鈣、二代磷酸鈣、可壓縮的糖、澱粉、硫酸鈣、右旋的(dextro)和微晶纖維素。本發明的藥物組合物通常包含0％到約90％充填劑。
優選的潤滑劑/助流劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。本發明的藥物組合物通常包含0％到7％，優選約1％到約5％潤滑劑/助流劑。
優選的崩解劑包含澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮和交聯甲羧纖維素(croscarmelose)鈉和微晶纖維素。本發明的藥物組合物通常包含0％到約20％，優選約4％到約15％崩解劑。
優選的粘合劑包含阿拉伯膠、西黃蓍膠、羥丙基纖維素、預膠凝澱粉、明膠、聚乙烯吡咯酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、糖溶液(如蔗糖和山梨糖醇)和乙基纖維素。本發明的藥物組合物通常包含0％到約12％，優選約1％到約10％粘合劑。
配方設計師公知的額外試劑可以與本發明化合物組合以產生單一劑型。備選地，額外試劑可以作為多次劑型的部分單獨施用於哺乳動物。
藥物組合物通常包含約0.1％到約99.9％(按重量或體積計，優選地，w/w)活性成分(化合物2的形式1)，優選約5％到約95％，更優選約20％到約80％。對於製備包含化合物2的形式1的藥物組合物，惰性的可藥用賦形劑或者載體可以是固體或者液體。固體形式製劑包含粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁膠劑和栓劑。適宜的固體賦形劑或者載體是本領域已知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖和乳糖。片劑、粉末、扁膠劑和膠囊可以用作適於經口施用的固體劑型。可藥用賦形劑或載體的實例和生產多種組合物的方法可以見Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，Mack PublishingCo.(1990)，將其完整引入本文作為參考。
液體形式製劑包含溶液、懸浮液和乳劑。通常的液體形式製劑包含用於腸胃外注射的水和水-丙二醇溶液或者加入用於經口溶液、懸浮液和乳劑的增甜劑和遮光劑。液體形式製劑還可以包含用於鼻內施用的溶液。
單劑製劑中化合物2的形式1的量可以根據具體應用改變或者調整，為約0.01mg到約4,000mg，優選約0.02mg到約2,000mg，更優選約0.03mg到約1000mg，甚至更優選約0.04mg到約500mg，且最優選約0.05mg到約250mg。經口施用的一般的推薦日劑量可以為約0.02mg到約2,000mg/天，以兩次或四次分開的劑次。為了方便，如需要，總日劑量可以在當天中分開並按份施用。通常，本發明的藥物組合物將從約每天1次到約每天5次施用，或者備選地，作為連續輸注施用。此類施用可以用作慢性或者急性治療。
與本發明的化合物結合使用的可藥用賦形劑或者載體以足夠為劑量關係提供實際大小的濃度使用。可藥用賦形劑或者載體總體可以佔本發明藥物組合物的約0.1％到約99.9％(按重量或者體積計，優選w/w)，優選按重量計約5％到約95％，更優選按重量計約20％到約80％。
在改善患者的狀況後，如果希望或者認為正當，可以施用本發明的化合物、組合物或組合的維持劑量。隨後，施用的劑量或者頻率或者它們兩者可以作為症狀的函數減小到保持改善的狀況的水平。當症狀已經減輕到希望的水平時，應該停止治療。然而，在任何疾病症狀復發後，患者可以要求進行長期間歇性治療。
任何具體患者的特定劑量和治療方案可以改變並且將依賴於多種因素，包括所用的特定化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀態、性別和飲食、施用時間、排洩速率、特定藥物組合、正治療的症狀的嚴重性和過程、患者對正治療的狀況的傾向和治療醫生的判斷。確定特定情況的適當劑量方案在本領域技術範圍之內。化合物2的形式1或者其藥物組合物的施用量和頻率可以根據主治臨床醫生基於上面引用的因素的判斷來調節。如技術人員將理解的，可能需要比上面引用的劑量更低或更高的劑量。
例如，通常情況是適當的劑量水平基於患者體重。例如，約0.01mg/kg到約100mg/kg體重/天，優選約0.5mg/kg到約75mg/kg體重/天，且更優選約1mg/kg到約50mg/kg體重/天的本發明化合物和本文描述的組合物的劑量水平可以在治療上用於治療多種生物學病症，具體為血栓形成和其他心血管狀況。在具有不同體重並且所有其他方面都相同的兩名患者之間，對較重的患者將使用較高劑量。
多晶型物純度優選地，化合物2的結晶多晶型物形式1基本上無化學雜質(例如，在化合物2的製備期間產生的副產物)和其他多晶型結晶形式。對於本發明，「基本上無」化學雜質是指小於或者等於約5％w/w化學雜質，優選小於或者等於約3％w/w化學雜質，更優選小於或者等於約2％w/w化學雜質，且甚至更優選小於或者等於約1％w/w化學雜質。術語化合物的「純化的」或者「純化的形式」指從本文描述或者技術人員公知的一種或多種純化方法得到後所述化合物的物理狀態，其具有足夠的純度而可以通過本文描述或者技術人員公知的標準分析技術進行表徵。化合物2的結晶多晶型物形式1的純化的形式基本上無化學雜質。
除在操作實施例或者另外指出的以外，說明書和權利要求書中所用的表達成分的量、反應條件等等的所有數字在所有情況中都理解成由術語「約」修飾。上面的描述不意在詳述本發明的所有修改和變形。本領域技術人員將理解可以對上述實施方案進行改變而不背離發明概念。因此，應理解本發明不限於上述具體實施方案，而是意在覆蓋本發明精神和範圍內的修飾，如通過下面的權利要求書的文字所限定的。
權利要求
1.下式化合物2的結晶多晶型物形式1 化合物2其顯示出具有11.2、16.4、19.2和21.0度2θ的特徵性峰位置的粉末x射線衍射模式。
2.權利要求1的化合物2的結晶多晶型物，其顯示出具有9.9、11.2、16.4、19.2、21.0、22.1、23.7和26.7度2θ的特徵性峰位置的粉末x射線衍射模式。
3.權利要求1的化合物2的結晶多晶型物，其顯示出具有9.9、11.2、12.6、14.5、16.4、19.2、21.0、22.1、23.7、26.7、28.2和30.8度2θ的特徵性峰位置的粉末x射線衍射模式。
4.權利要求1的化合物2的結晶多晶型物，其顯示出與圖1中顯示的粉末x射線衍射模式基本相同的粉末x射線衍射模式。
5.下式化合物2的結晶多晶型物形式1 化合物2其顯示出與圖3中顯示的差示掃描量熱模式基本相同的差示掃描量熱模式。
6.根據下面的反應從化合物1製備化合物2的方法， 其包括a)將化合物1在有機溶劑中混合以形成混合物；b)加熱混合物到約40-80℃的溫度；和c)向加熱的混合物加入硫酸。
7.權利要求6的方法，其中所述有機溶劑選自醇、腈、酯、酮、醚和它們的混合物。
8.權利要求7的方法，其中所述有機溶劑是乙腈。
9.權利要求6的方法，其中將硫酸與乙腈混合。
10.權利要求6的方法，其中所述溫度為約50℃。
11.藥物組合物，其包含根據權利要求1的化合物2的結晶多晶型物形式1和至少一種賦形劑或載體。
12.抑制凝血酶受體的方法，其包括對需要此類治療的哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物2的結晶多晶型物形式1。
13.治療血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、無節律性、心力衰竭、心肌梗死、腎小球腎炎、血栓形成性中風、血栓栓塞中風、外周血管疾病、炎性病症、腦缺血或者癌症的方法，其包括對需要此類治療的哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物2的結晶多晶型物形式1。
14.治療血栓形成、動脈粥樣硬化、再狹窄、高血壓、心絞痛、無節律性、心力衰竭、心肌梗死、腎小球腎炎、血栓形成性中風、血栓栓塞中風、外周血管疾病、炎性病症、腦缺血或者癌症的方法，其包括對需要此類治療的哺乳動物聯合施用有效量的權利要求1的化合物2的結晶多晶型物形式1與至少一種額外的心血管試劑。
15.權利要求14的方法，其中所述至少一種額外的心血管試劑選自血栓烷A2生物合成抑制劑、GP IIb/IIIa拮抗劑、血栓烷拮抗劑、腺苷二磷酸抑制劑、環加氧酶抑制劑、血管緊張肽拮抗劑、內皮縮血管肽拮抗劑、血管緊張肽轉化酶抑制劑、中性內肽酶抑制劑、抗凝劑、利尿劑和血小板聚集抑制劑。
16.權利要求15的方法，其中至少一種額外的心血管試劑是阿司匹林或者氯吡格雷硫酸氫鹽。
17.權利要求1的化合物2的結晶多晶型物形式1的純化形式。
18.化合物2的結晶多晶型物形式1，其是權利要求6的方法的產物。
全文摘要
公開了凝血酶受體拮抗劑化合物的硫氫酸鹽的結晶多晶型物，其顯示出與圖1中所示的基本相同的粉末x射線衍射圖，或者顯示出與圖3中顯示的基本相同的差示掃描量熱圖，並且由化合物2的化學式表示化學式應該在這裡插入，因為它在紙件形式中摘要上出現，還公開了製備化合物2的方法。還公開了包含所述硫氫酸鹽的多晶型物和至少一種賦形劑或載體的藥物組合物，和使用化合物2的多晶型物治療多種生理病症，如血栓形成的方法。
文檔編號C07D307/00GK1910176SQ200580002103
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月7日 優先權日2004年1月9日
發明者T·K·希魯範加丹, 吳文徐, 王濤, J·S·丘, S·伯丹諾維克-克尼普, A·帕夫洛夫斯基, W·J·葛林李, M·P·葛拉賽諾, T·科蘇洛, M·琴塔拉, S·查克拉漫尼 申請人:先靈公司