厄貝沙坦雜質的合成方法
2023-05-04 04:49:36 1
厄貝沙坦雜質的合成方法
【專利摘要】厄貝沙坦雜質A（1-戊醯胺基-環戊烷［2'-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基］代醯胺）的合成方法，包括（1）向N-(三苯基甲基)-5-（4'-溴甲基聯苯-2-基）四氮唑中加入32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨和二氯甲烷，攪拌下，再滴入1-（戊醯胺基）環戊烷甲醯胺-二氯甲烷溶液，反應後水洗，蒸除二氯甲烷，得厄貝沙坦雜質A。（2）用四氫呋喃溶解步驟（1）所得的厄貝沙坦雜質A，在室溫，0～3%水分下，含C1～C5的低級醇中，加入乙醯氯脫去三苯甲基製得厄貝沙坦雜質A；再滴加碳酸氫鉀調pH值中性，靜止分層，四氫呋喃萃取水層，合併四氫呋喃層，無水硫酸鎂乾燥，向殘餘物中加丙酮和正己烷，攪拌析出結晶，抽濾，得白色固體；再用丙酮、正己烷重結晶；得目標產物厄貝沙坦雜質A。
【專利說明】厄貝沙坦雜質的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥領域，具體涉及厄貝沙坦中的雜質A (1-戊醯胺基-環戊烷[2』 -(1H-4唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]代醯胺)的合成方法。
【背景技術】
[0002]厄貝沙坦(irbesartan)，其化學名為3-丁基-3-[4_[3-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1，3- 二氮雜螺_[4，4]壬-1-烯-4-酮，是一種高選擇性的非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，所述血管緊張素II是通過血管緊張素轉化酶的作用產生的八肽，且對血壓有相對大的影響，是臨床常用的一種治療原發性高血壓的藥物。而厄貝沙坦在合成或製劑製備及貯藏過程中可能產生降解產物雜質A，它的存在會直接影響用藥的安全性和有效性。其結
構式為:
[0003]
【權利要求】
1.厄貝沙坦雜質A (1-戊醯胺基-環戊烷[2』-(1Η-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]代醯胺)的合成方法，其特徵是包括如下步驟: (1)向N-(三苯基甲基)-5-(4』_溴甲基聯苯-2-基)四氮唑(I )中加入32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨和二氯甲烷，攪拌下，再滴入1-(戊醯胺基)環戊烷甲醯胺(II)-二氯甲烷溶液，30~60°C反應5~20h，水洗，蒸除二氯甲烷，得1-戊醯胺基-環戊烷[2』- (1-三苯基甲基-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]代醯胺；其中，32%氫氧化鈉溶液、四丁基溴化銨、二氯甲烷和化合物(II)的加入量分別為化合物(I )質量體積比的1-3、0.01-0.1、10-20、.0.5-1.5 ;化合物(II)和二氯甲烷的質量比為5-15 ；
【文檔編號】C07D257/04GK103787999SQ201310699324
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2013年12月18日 優先權日:2013年12月18日
【發明者】閻君, 曹翠, 林子琦, 高陸, 白冰, 王化錄, 劉學峰 申請人:吉林修正藥業新藥開發有限公司