口腔給藥系統的製作方法

2023-05-04 03:38:16 1

專利名稱：：口腔給藥系統的製作方法
技術領域：
：本發明涉及口腔給藥系統，該系統提供了改良的治療劑的遞送。特別地，本發明涉及口腔劑量製劑(buccaldosageformulations)。本發明進一步提供了能夠通過口腔膜(buccalmembranes)遞送一種或多種活性成分的口腔劑量製劑的更容易、更經濟的生產方法。
背景技術：
：在本說明書引用或討論有關知識的文件、行為或產品時，該引用或討論並非承認所述知識的文件、行為或產品或其任何組合在優先權日是可公開獲得的、共知的、共知常識的部分；或者是已知與試圖解決本說明書關注的任何問題有關的。向動物(特別是人類)有效遞送治療劑的能力經常取決於受體的依從性。依從性還經常與用以遞送治療劑的製劑有關。所提供的製劑還取決於易於生產。另外，製劑本身通常對待遞送藥物的效力是關鍵。特別是對於遞送疼痛緩解劑(例如對乙醯氨基酚)的情況。向血流遞送對乙醯氨基酚的一個限速步驟是胃排空率。已經提出了提供鹼性pH對乙醯氨基酚的各種製劑。存在對開發進一步改良的藥物遞送製劑的持續需求，所述藥物遞送製劑有效快速遞送治療劑，且不誘導不希望的副反應。藥物遞送的主要目標是在靶作用位點獲得具有最小副反應的特異性生物作用。教導的是如果藥物不具有適當的生理化學性質以實現生物活性形式的釋放，則該藥物將是次佳的。為此，改良的藥物遞送策略關注調節活性藥物的生理化學性質，包括溶解性、溶出度和分散。錠劑追溯至十九世紀，藥用糖劑被廣泛用於治療口腔和咽喉感染。這些是小正方形的輕度含藥的固體塊，預期其在口腔中溶解。在標刻度的塑料模中調配最終的錠劑，其含有準確並精確的劑量單位。在英國，它們被稱為糖劑(lozenge),在美國被稱為錠劑(troche),在法國稱為壓片(tablette)，在德國被稱為軟錠劑(pastillen)。錠劑在口中慢慢融化，且活性成分主要被內頰的柔軟內層(softliningoftheinnercheek)所吸收。在這裡，血管遞送激素至身體其他部分，類似於使用針頭注射。錠劑首次出現於1841年的愛丁堡藥典中，然後出現於1864年的英國藥典。在十九世紀，錠劑製造是技術方式並需要大量的實踐經驗。製備錠劑需要的設備是光滑的大理石板(以混合物其)、滾栓(rollingpin)、錠劑切削工具、調色刀、具有長軟毛的獾毛刷、亞麻布和錠劑託盤。當今，計算裝置已經取代了大理石板、木製託盤和刷等，所述計算裝置具有複雜的電子混合器、聚乙二醇調味基質、準確的電子秤(能夠測量毫克劑量)和小型電熱板，使最終錠劑為準確並精確的劑量形式。在標刻度的塑料模中調配最終的錠劑。可獲得廣泛多樣風味的錠劑以幫助甚至挑剔患者的依從性。錠劑提供了以小劑量直接遞送常規製備的藥物入血流的方式。當今許多天然和合成的藥物都可以用於錠劑形式以實現快速產生作用並繞過通常吸收進入血液，從而繞過肝臟。這減輕了肝臟的負荷，並特別有利於肝臟毒性藥物。錠劑目前用於激素代替療法，主要是因為容易改變各處方成分並且口腔吸收不涉及胃代謝。錠劑還可以被混合，以便各單獨錠劑含有小劑量的各種天然激素的組合。例如，可以製備含有任何生物同一性的天然激素的混合物的錠劑，所述激素例如任何可能劑量的雌激素、黃體酮、睪酮和DHEA。該組合被用來治療絕經症狀。對於男性更年期，最普遍使用睪酮和DHEA的組合。含有單獨天然黃體酮的錠劑用於月經前症狀，並可以在月經周期後半段服用以緩解抑鬱、偏頭痛、噁心和基本上所有發生於月經前期的PMT症狀。其還用於麻醉藥、抗生素、鎮痛藥、抗微生物劑、止咳藥、潤藥和其他藥物組合。由於推測其直接被吸收入口腔循環(buccalcirculation),故錠劑作為繞過胃和肝臟首過代謝的給藥方法而上市。所主張的是這對肝臟施加較小的壓力並因此對患者更有益。事實上，超過50%(不超過70%)的錠劑劑量實際是通過正常的唾液分泌過程被吞咽的，其將遭遇胃酸和首過代謝，而剩餘劑量由頰黏膜吸收(/77t//%37777Co邁p.，4，414-420，2000)。只有30%至50%的劑量通過頰黏膜內層吸收，其與膠囊相比表現為僅最小的肝臟首過代謝的減少。被最終吸收的激素(無論其通過頰黏膜還是胃腸道吸收)無論如何將最終在正常循環的某個階段到達肝臟，所以，沒有實際顯著的肝臟節約作用。臨床經驗表明，錠劑所需劑量與膠囊所需劑量在同一範圍內，所以總體上對身體的"總負荷"大致相同，所以還是沒有獲得實際的肝臟節約益處。相反，乳油需要比錠劑和膠囊更低的劑量，並實際確實繞過了胃和肝臟的首過代謝，所以是實際減少肝臟總體負荷的唯一方法。具有差的口服生物利用度的激素例如黃體酮和睪酮(10%至15%的生物利用度)可能是用於口腔給藥的良好候選物。如果成功，則用於口腔給藥的劑量應該達到正常生理劑量，例如，如使用乳油發現的，黃體酮為每天20mg至40mg。臨床經驗表明錠劑中需要的黃體酮劑量通常為每天200mg至400m&這表明大量的劑量沒冇被頰黏膜吸收，從而支持了大部分劑量被吞咽的證明。或許口腔貼劑會提供比錠劑更好的吸收特徵，伹目前是不可獲得的。另外，對於那些激素(例如雌激素和DHEA)而言，使用口腔給藥沒有比口服給藥具有實際益處，所述激素具有良好的口服生物利用度(超過90%)。錠劑還表現出差的藥物動力學參數。這表明在進行錠劑給藥後激素血漿水平存在非常大的波動。在服用錠劑後不久，血漿激素水平快速升高，有時達到非常高的水平，然後在4小時至5小時內快速下降至低水平。因此，其需要至少兩次日給藥或為了最佳結果而每天3至4次給藥，以更長久地保持足夠的水平，然而，在該類型的給藥方案中，依從性成為主要的問題。這種激素水平的大幅波動不是理想的情況。乳油和緩釋膠囊更漸進地釋放激素入血流，獲得了更長期較穩定的血藥水平，從而通常僅需要每天給藥一次。從兩種不同類型的基質製備了錠劑，兩者都具有幾個缺點聚乙二醇(PEG)-PEG基質導致變態和過敏反應是公知的，並可以導致頰黏膜發炎。另外，PEG基質可以含有小量二氧芑(表明為致癌的工業溶劑)；和明膠-是導致疏水(親脂的)顆粒(例如生物同一性激素)聚集在一起的親水(親水的)基質。該顆粒聚集進--步減少了黏膜吸收，從而增加了吞咽量，並且也沒有實現激素完全分散於漿中，導致製備的各錠劑間更大的劑量差異。總結，錠劑目前被廣泛用於將生物同--性激素施用至婦女，然而其具有許多缺點並被認為不是最佳選擇。許多人認為透皮乳油是首選，因為乳油需要比錠劑和膠囊更低的劑量，並且乳油是實際繞過胃和首過代謝的唯一給藥途徑。乳油提供了更好的釋放參數，提供了穩定的血藥水平，且無使用錠劑觀察到的波動。乳油只需要每天給藥一次，所以是方便的，很容易進行劑量調節，最後，乳油顯著便宜，其標準處方花費約$30/月。如果任何乳油在某些情況下不適合，那麼第二選擇應該是緩釋膠囊。這些膠囊提供了比錠劑更好的釋放性質，只需要每天給藥一次，並且給藥快速並無苦味。錠劑被認為適合用於其中乳油不適合以及發生吸收障礙症候群(從而使口服給藥不適合)的患者。因此，需要用於舌下或口腔遞送藥物至患者的改良製劑。特別有益於一系列病情的一組藥物是二膦酸鹽。骨質疏鬆是經常開具二膦酸鹽藥物、阿倫膦酸鹽和利塞膦酸鹽處方的一種病情。骨質疏鬆和選擇性骨再吸收病情是影響世界數百萬患者的重大醫學疾患。其他的骨再吸收病情的實例包括其他疾病或生理狀態，其中所述疾病或生理狀態引起骨礦質密度實際降低或者存在降低風險，並且骨質溶解偏離正常的標準範圍，所述疾病或生理狀態例如絕經、性腺機能減退、成骨不全、佩吉特疾病、骨髓瘤骨疾病、轉移至骨的癌、原發性甲狀旁腺機能亢進、纖維性結構不良和惡性腫瘤的高^血症候群。例如，目前在美國，估計有4400萬超過50歲的人具有骨質疏鬆或低骨量。該數目到2020年將升至6100萬(國家骨質疏鬆基金會美國骨健康(NationalOsteoporosisFoundationAmerica/sBoneHealth):骨質疏鬆和低骨量的情況(TheStateofOsteoporosisandLowBoneMass)，2002)。骨質疏鬆患者將使用抗再吸收劑的長期藥物治療，以防止進一步的骨損失。如上所述，阿倫膦酸鹽和利塞膦酸鹽通常作為抗再吸收劑而被開處方。然而，這兩種物質的吸收都差(約1Q/^的攝入劑量)，而且如果該藥物沒有按指導服用則攝入率更低。目前給藥方案沒有依從性是普遍的問題，因為二膦酸鹽的胃腸刺激經常導致一些患者的噁心、甚至嘔吐。二膦酸鹽經常與激素替代療法(HRT)聯合處方以克服絕經期衰退的性激素生成的影響。性激素補充給藥法通常使用胃腸給藥途徑，其中顯著量的激素在吸收之前被消化環境所降解。這樣，在生產口服激素劑型時必需使用比需要量更多的激素以保證治療劑量達到循環。已經設計了許多針對女性絕經期症狀的HRT療法，其已經達到各種臨床成功率。這些治療中大部分是基於使用天然的17-p-雌二醇、結合的馬雌激素或其他與合成孕激素類(例如諾塞銷酮、左炔諾孕酮和地屈孕酮)結合的軛合雌激素。儘管這種治療組合在控制症狀中是非常成功的，但患者依從性依然是其整體臨床效力的限制性因素。對於許多患者而言，副反應(例如胃腸刺激和胃氣脹)是不能接受的。差的患者依從性是實現處方療法的顯著障礙和次佳臨床結果的原因。因此，需要開發降低影響患者依從性的副反應的藥物遞送製劑。
發明內容本發明提供了口腔給藥系統，該系統提供了具有改善的生物利用度的活性物質。因為繞過肝臟"首過代謝"作用，本發明的口腔給藥系統能夠遞送達到且有時超過85%的活性成分。在本說明書中，術語"口腔"以其最廣泛的含義用來指作為整體的口並包括舌下。因為本發明的口腔給藥系統提供了提高的生物利用度，所以可能利用本發明在劑型生產中使用較少的活性成分。另外，本發明的口腔給藥系統可以降低特定物質的胃腸刺激副反應的嚴重度，所述副反應例如消化不良、疼痛、噁心、嘔吐、便秘、痙攣、腹瀉和胃腸氣脹。本發明還提供了能夠更容易和更經濟生產的口腔給藥系統，因為其可以使用乾燥生產過程製備，且所有活性物質以正常的乾粉過程混合併使用標準壓片機壓制。這種乾燥製劑可以商品化數量生產並以方便的起泡包裝提供。活性成分和賦形劑類似於現有技術錠劑中使用的那些，但所述賦形劑被改性以便不需要使用現有技術錠劑(軟膠囊產品)所需要的高成本和時間的特定溼潤製劑車間和設備以及人工處理。根據本發明的第一個方面，提供了能夠以正常乾粉過程混合併使用標準壓片機壓制的口腔給藥系統所述口腔給藥系統包括基質(a)有效量的一種或多種活性成分；(b)—定量的一種或多種分子量為1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基質需要的硬度和溶出時間；(c)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種懸浮劑；(d)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種流化劑(flowingagent)■，和(e)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種甜味劑。有效量的活性成分的量通常達到總基質重量的約60%。根據期望的釋放曲線，所述基質可以在應用數秒至數小時內釋放所述活性成分。通常，所述活性成分可以在應用至口腔的一個或多個膜後至少2小時內從基質釋放，優選在應用1小時內釋放，更優選在應用40分鐘內釋脫最優選地溶出發生在12至15分鐘內。對於快速治療，所述基質優選應該在應用5分鐘內溶解。本文使用的術語"口腔給藥系統"指提供活性成分以跨口中一個或多個膜吸收的給藥系統，所述膜包括頰黏膜、頰側齦、舌黏膜、舌下膜和軟顎。該系統包括所有能夠使用正常乾粉過程生產並使用標準壓片機壓制的適當劑型。引用的"活性成分"包括治療或預防的物質、藥物、前藥、藥物複合物、藥物中間體、診斷劑、酶、藥品、植物提取物、草本製品、植物化學物質、蛋白質、抗體、納米抗體(nanobody)、抗體片段、抗體定向酶前藥治療(ADEPT)、生物活性化合物、營養製品或食品添加物。本文使用的術語"基質"指固體或半固體的整體材料，該材料含有--種或多種與外圍速率控制異源材料緊密結合的溶解或分散的活性成分，其中當所述基質與溼潤的擴散膜直接接觸時釋放所述活性成分。所述固體或半固體的整體材料可以包括一系列藥學給藥領域已知的材料，以乳化、溶解、複合或遞送任何生物活性親脂或親水化合物。本領域技術人員會了解哪種聚乙二醇(PEG)適合於為所述給藥系統提供想要的藥物動力學。例如，PEG的選擇與希望零級還是一級釋放有關。在特別優選的實施方案中，所述基質為PEG1450。聚乙二醇可以具有表面活性劑性質的PEG脂肪酸酯形式使用。適當的PEG脂肪酸酯的實例包括PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸醞PEG-20月桂酸亂PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸亂PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸醞PEG-200油酸亂PEG-400油酸醞PEG-15硬脂酸醞PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-IOO硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6葵酸/辛酸甘油酯、PEG-8葵酸/辛酸甘油酯、聚甘油-IO月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨聚糖油酸酯、PEG-80山梨聚糖月桂酸酯、PEG-1450、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、P0E-9月桂基酯、P0E-23月桂基酯、POE-IO油基酯、POE-20油基酯、P0E-20硬脂醯酯、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10油酸酯、吐溫40、吐溫60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-IOO辛基酚系列、泊洛沙姆及其混合物。本領域技術人員將理解，懸浮劑的量足以提高給藥系統的質地和粘度。這類懸浮劑的適當例子為那些在產樹膠植物群屮的懸浮齊!j，所述植物例如tetragonolobus、Acaciaglaucophyl"la、Acaciaabyssinica、Acacianilotica、Acaciagummifera禾口Acaciaarabica。其他適當的懸浮劑包括矽膠和懸浮聚合物，例如聚乙烯吡咯酮(kol丄idon)、cremaphor、koll"icoat、solutol禾tlludipress。本領域技術人員將理解特別是在生產過程中，流化劑(還己知為潤滑劑)以足以預防粘連的量存在。適當的流化劑的例子為硬脂酸鎂。口腔給藥系統包括足量的甜味劑以改良劑型的感官特徵。適當的甜味劑的例子包括蔗糖、三氯蔗糖(sucralose);葡萄糖酸鋅；乙基麥芽糖醇；甘氨酸；乙醯舒泛鉀；阿司帕坦；糖精；果糖；木糖醇；蜂蜜；玉米糖漿、轉化糖漿(goldensyrup)、misri、噴霧乾燥的甘草glycerrhizinej葡萄糖；葡萄糖酸熟甜葉菊粉(steviapowder);葡萄糖酸-5-內酯(gluconodelta-lactone);乙基香草醛；香草醛；正常和高效價的甜味劑或糖漿或其鹽。優選地，使用選自阿司帕坦、三氯蔗糖和乙醯舒泛鉀的高強度甜味劑。另一方面，本發明提供了能夠在口腔內跨膜遞送一種或多種活性成分的劑量製劑的生產方法，所述方法包括如下歩驟(a)通過混合下述物質來製備基質(i)冇效量的一種或多種活性成分；(ii)一定量的一種或多種分子量為1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基質需要的硬度和溶出時間；(iii)佔總基質重量0.05%_2%的一種或多種懸浮劑；(iv)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種流化劑(flowingagent)■，禾n(v)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種甜味劑。(b)將所述基質壓製成用於施用至口腔屮的一個或多個膜的適當片形式；其中活性成分與賦形劑的比例能夠使所述活性成分在期望的時段內溶出和吸收。適當的活性成分的例子包括但不限於抗感染劑(抗生素)；目艮、耳、鼻和喉製劑；抗腫瘤劑，包括抗體、納米抗體、抗體片段、抗體定向酶前藥治療(ADEPT);胃腸藥；呼吸藥；關節炎藥；造flL和rfl凝藥；診斷劑；感光劑(例如卟啉和刺激天然卟啉生成的物質)；他汀類藥物；萘普生(naproxyn);吲哚-3-乙酸；激素及合成替代物；心血管藥物；皮膚和黏膜製劑；NSAID;鎮痛藥；肌肉痙攣藥物；抗炎藥；中樞神經系統藥物；食品添加劑；糖尿病藥物；和電解質和水平衡劑；其混合物；和其前藥、藥物複合物、藥物中間體、酶、維生素及蛋白質複合物。其他活性成分包括例如天然或合成來源的激素，其選自下述激素組胰島素、氟羥脫氫皮質甾醇、睪酮、左炔諾孕酮、雌二醇、植物雌激素、雌酮、地塞米松、炔諾醇、潑尼松、去氧孕烯、環丙孕炔諾匭甲地孕醞氫化可的松、達那1%醋酸可的松、aviane、諾龍、氟甲睪酮、氟氫可的松、氟甲睪酮地塞米松左炔諾孕酮-炔雌醇(levora)氟氫可的松low-ogestre甲潑尼龍、necon、左炔諾孕酮、哌嗪雌酮硫酯、左甲狀腺素、甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶去氨加壓素、潑尼松龍orgestre]炔諾酮氟羥脫氫皮質甾醇trivorazovia孕二烯酮、阿法骨化醇、1，25-二羥膽鈣化醇D3、氯米芬、非那雄胺和替勃龍或者其任何生物相關中間體或組合。在一個優選實施方案中，所述活性成分是用於治療骨再吸收情況的二膦酸或二膦酸鹽。引用的"二膦酸"包括一種或多種酸以及其藥學可接受的鹽和衍生物。該術語可用以指鹽形式，例如"二膦酸鹽"。優選的二膦酸及其鹽包括阿倫膦酸鹽、羥基-亞乙基-1,l-二膦酸(etidronate)、氨羥二磷酸二鈉(pa:nidronate)、替魯膦酸鹽和利塞膦酸鹽化合物。甚至更優選地，二膦酸鹽為選自無水阿倫膦酸鹽或水合阿倫膦酸鹽的阿倫膦酸鹽，例如阿倫膦酸鈉。本發明的口腔給藥系統可以含有兩種或多種活性物質。活性成分可以在相同時間(即同時)或者差速釋放。優選的組合為具有一種或多種二膦酸(或其鹽)與一種或多種用於激素替代療法的激素的組合，所述激素例如雌二醇、黃體酮、睪酮和/或脫氫表雄酮(DHEA)。有效的給藥技術還需要藥物同時溶於含水生物培養基和邁廣l形式的培養基，以允許單個藥物分子或非常小的藥物分子聚集物的運送。口腔給藥系統可以進一步包括一種或多種其他藥學可接受的載體和/或賦形劑，例如但不限於結合劑、調味劑、著色劑、增溶劑、崩解劑、充填劑、蛋白質、輔因子、乳化劑和增溶或絡合劑。在優選的實施方案中，這些賦形劑將促進活性成分的跨膜遞送。適當的賦形劑是本領域技術人員已知的。適當的乳化劑的一個典型例子為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。絡合劑的例子為含有胺基或其他氮官能團的化合物，例如胺基酸、蛋白質、.胺官能醇和含有胺官能團的磷脂。適當的表面活性劑可以是兩性的、兩性離子的或陽離子的。該類型的優選絡合劑包括水溶性陽離子聚合物(在聚合物骨架上具有季銨官能團)和水溶性陽離子瓜爾膠(jaguar膠)在優選實施方案中，口腔給藥系統包括結合和膠凝劑，例如羥丙基甲基纖維素。在另一實施方案中，口腔給藥系統進一步包括可以為染料或顏料的著色劑。適當的著色劑是現有技術公知的並包括酸性黃、類胡蘿蔔素、日落黃、檸檬黃、靛青染f4喹諾-酞染料(quino-phthalenedyes)和三苯基甲烷染料。在優選實施方案中，口腔給藥系統進一步包括用於改良感官特徵的調味劑。適當的調味劑是現有技術公知的並包括杏仁油；巴巴蘇油；琉璃苣油；黑醋慄籽油；芸苔油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉子油；報春花油；葡萄籽油；落花生油；芥菜籽油；橄欖油；棕櫚油;棕櫚仁油；花生油；葡萄籽油；紅花油；麻油；鯊魚肝油；豆油；向日葵油;氫化蓖麻油；氫化椰子油；氫化棕櫚油；氫化豆油；氫化植物油；氫化棉籽和蓖麻油；部分氫化的豆油；大豆油；甘油三己酸酯；甘油三辛酸酯；甘油三葵酸酯；甘油三十一酸酯；甘油三月桂酸酯；甘油三油酸酯；甘油三亞油酸酯；甘油三亞麻酸酯；甘油三辛酸/葵酸酯；甘油三辛酸/葵酸/月桂酸酯；甘油三辛酸/葵酸/亞油酸酯；甘油三辛酸/葵酸/硬脂酸酯；飽和的polyglycolized甘油酯；亞油酸甘油酯；辛酸/葵酸甘油酯；改性的甘油三酯；精餾的甘油三酯；黃樟油精、香草醛、檸檬酸、蘋果酸和膦酸或其鹽和/或混合物。在可選實施方案中，口腔劑型用作緩釋組合物。術語"緩釋"(還稱為"延長釋放")以其常規含義用於指在延長的時段內逐漸釋放藥物並(優選但不必須)導致在延長的時段內基本恆定的血藥水平的藥物製劑。本發明進一步包括通過使用根據本發明的給藥系統給藥來治療和/或預防哺乳動物(特別是人類)的醫學病情的方法。附圖簡述現在將參考下述附圖描述本發明的各種實施方案/方面，其中圖1圖解顯示了使用實施例3中根據本發明的口腔給藥系統獲得的有關雌二醇的結果。圖2圖解顯示了使用實施例3中根據本發明的口腔給藥系統獲得的有關黃體酮的結果。圖3圖解顯示了使用實施例3中根據本發明的口腔給藥系統獲得的有關睪酮的結果。圖4圖解顯示了使用實施例3中根據本發明的口腔給藥系統獲得的有關硫酸脫氫表雄酮的結果。圖5圖解顯示了使用實施例3中根據本發明的口腔給藥系統獲得的有關所有測試激素的結果。圖6列表顯示了使用實施例3中根據本發明的口腔給藥系統獲得的有關所有測試激素的結果。具體實施方式現在將參考下述非限制性實施例描述本發明的各種實施方案/方面。實施例1—對比實施例該實施例顯示了按照現有技術製備錠劑的方法用於28個錠劑的成分顯示於表1。表l:成分tableseeoriginaldocumentpage18組分的製備計算活性成分的需要量(例如200mg黃體酮用於30糖劑，需要6.0g黃體酮)。稱量需要的組分並置於乾淨的標記的稱量盤(例如O.Olg)。PEG基質的製備，在4升大燒杯中，計算日需基質(見表2)並置於平底鍋上於水浴中融化。水浴設為60(TC。，基質A—經溶解，即添加其他成分並使用鏟攪拌。表2tableseeoriginaldocumentpage18製備錠劑400mL燒瓶置於稱上並去皮重。加入活性成分。然後添加上述製備的PEG基質，直至總重量為30.0g。將所述燒瓶置於平底鍋上，旋轉攪拌棒。添加需要的香料，使混合物旋轉，直至所有活性成分溶解。然後將錠劑混合物倒入模具並使用鏟使之平坦，並使之乾燥。使用頭髮乾燥器緩慢加熱錠劑上部，直至其開始融化。最終使用模具網格作為指導，用乾淨的彎曲鏟刮掉任何過量物。該過量物被用於填充任何缺口並平坦各錠劑為相等的劑型。這需要重複2-3次。，一經平坦，稍微加熱表面以完成。然後用溼布清潔模具外表。討論可以看到，該方法對於商品化規模生產不是理想的。優選的是能夠使用標準的千燥壓片過程用於商品化規模生產。實施例2該實施例說明了根據本發明的口腔錠(LINGUET)片的生產。將含有等量的5mg、10mg和40mg活性成分阿倫膦酸鈉的釋放粉末與下述賦形劑混合在一起PEG1000-8000分子量，根據需要的片硬度和溶出時間而變化硬脂酸鎂0.05%重量-2%重量Kollidon:0.05%重量-2%%重量甜葉菊0.05%重量-2%%重量活性成分不超過60%%重量在水平的低能量實驗室混合器中進行標準乾燥混合物60分鐘。隨後將粉末混合物與PEG混合物5分鐘，通過TabletPressIncBenchtop單壓片衝頭(singlepresstabletpunch)直接壓制。這些口腔錠片的溶出時間範圍從10分鐘至20分鐘，而在口腔給藥後完全溶出需要稍長的時間15-20分鐘。實施例3該實施例考察了激素替代療法活性成分使用本發明的口腔給藥系統在醫院臨床中的生物利用度。該實驗經醫院倫理委員會批准進行。生成的口腔錠片含有17-p-雌二醇(O.5mg)、黃體酮(200mg)、睪酮(2.0mg)和DHEA(lO.Omg)。口腔錠片中的賦形劑由矽膠、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、甜葉菊和聚乙二醇組成，具有野草莓風味。該實驗中使用的口腔錠片使用根據如上實施例2中描述本發明方法單批配製用於研究。口腔錠片由RichardStenlakeCo即oundingPharmacist(BondiJunction,Australia)提供。研究記錄本研究是在6名絕經後婦女中的標籤公開考察。在開始實驗之前，患者提供了試服志願書，並進行醫學和生物化學檢查。患者總體健康良好，並處於絕經後至少1年。患者年齡範圍從45歲至60歲(平均56歲)，平均體重為69kg(範圍64-76kg)，平均身高為166cm(範圍157-178cm),且平均體重指數為25.2(範圍23.4-27.6)。患者沒有乳腺或子宮癌、血栓症、栓塞、高血壓、糖尿病、高脂血症、肥胖症或者是吸菸者的歷史。她們在常規生物化學和血液病學檢查中也沒有任何臨床顯著異常情況。患者在首個研究日之前不少於3天中斷其規定的HRT治療以及任何草藥或替代藥物。患者在空腹過夜後每個研究日的早上到臨床實驗中心報到。將內插管插入前臂血管並收集基線血液樣品。在第一天，半片口腔錠片髯於口腔中(頰與牙齦之間)，並使之溶解。告知患者不吞咽該製劑。製劑在口腔中的溶解進行至第40分鐘。患者在第45分鐘漱口。在24小時內按時間間隔通過插管收集血液樣品。患者離開，但繼續服用半片口腔錠片，每天兩次，持續接下來的2周。患者再次來到臨床實驗中心，服用早晨劑量並進一步在12小時的劑量間隔內按時間間隔收集血液樣品。單次劑量後在下述時間收集血液樣品給藥前(O)、單次給藥後0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、20.0和24.0小時，以及給藥前(O)、兩周給藥間隔(穩定狀態)後0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0和12小時。記錄實際時間，這些用於藥物代謝動力學計算。根據實驗室(Australi'anReferenceLaboratories(Melbourne))提供的標準化指導收集唾液，並在送往激素分析之前冷凍保存(-200°C)。簡言之，患者用水完全漱口，並在吞咽口中任何唾液之前等待5-10分鐘。然後患者將唾液直接吐入收集管。在下述時間獲得唾液樣品用於單劑量評價前劑量(0)和給藥後1.0、4.0、8.0、12.0、16.0和24小時。在口腔錠片給藥前(O)和給藥後l.O、4.0、8.0和12.0小時收集唾液用於穩定狀態分析。分析方法在醫院實驗室(Sydpath，StVincent'sHospital,Sydney)使用常規炎症的放射免疫測定技術測定了血漿激素濃度。該實驗室是可信的病理學提供單位，其參加了有關激素分析的國家質量保證計劃。AnalyticalReferenceLaboratories(Melbourne)使用經驗證的商品化放射免疫分析測定法測定了唾液中的激素濃度。該實驗室同樣是可信的病理學提供單位。DHEA被監測為硫酸鹽代謝物(DHEAS)而非給入的激素。雌二醇單和多劑量給藥的口腔錠片產生非常相似的血漿中雌二醇平均濃度-時間曲線。患者之間濃度上的實質差異是明顯的(表3和4)。睪酮單和多劑量給藥的口腔錠片也產生實際上高度重疊的血漿中睪酮平均濃度-時間曲線，且顯著增加的濃度持續達4小時，並在約8小時內回到治療前的值。該激素的吸收比其他激素更快，且在0.6小時的平均值出現峰濃度(表3和4)。黃體酮黃體酮表現出至穩定狀態最大的劑量累積(表3)。該激素的清除表現為雙相性的，且單和多劑量給藥後都在約4小時出現明顯的二級峰。濃度在5小時內降低至通常與子宮內膜中生物活性相關的那些濃度之下。脫氫表雄酮(DHEA):—片半的口腔錠片(5mgDHEA)的單劑量給藥導致DHEAS血藥濃度在5-10小時內倍增，且隨後在24小時內回到治療前濃度。個體之間的差異很大(表3和4)。結果與討論唾液中激素的濃度曲線在單獨應用口腔錠片之前，所有四種激素的唾液濃度表現出比血藥濃度高。在使用口腔錠片之後，雌二醇和黃體酮在唾液的濃度比血液中提高許多倍。該提高保持隨後的8-12小時，表明該大量提高不僅僅是由於口腔中殘留的激素(表5-參見圖6)。在穩定狀態，發現唾液激素的濃度被提高至意想不到的高濃度。唾液與血漿的比例是差異巨大的(表5-參見圖6)。血漿激素四種激素(雌二醇、黃體酮、睪酮和脫氫表雄酮(後者監測為活性硫酸鹽代謝物))的每一種都被從口腔錠片快速吸收，並達到正常的年輕月經婦女具有的濃度。非常快速地達到峰濃度，並在單劑量後4小時和8小時之間回到基線。雌二醇和睪酮在穩定狀態的曲線是非常相似的，反應了其就給藥間隔而言短的半衰期。相反，穩定狀態的黃體酮保持在通常年輕正常婦女的生理和生物活性濃度。如果顯示該保持的黃體酮濃度產生對子宮內膜有絲分裂的抑制或者導致分泌作用改變，則該黃體酮給藥途徑可用於治療絕經後症狀。口腔給藥途徑的優點為，其實現了激素的快速吸收並達到生理濃度。該製劑避免口服給藥相關的首過代謝，同時又消除了通常與透皮應用相關的困難，即不穩定和差的吸收。表3:6名絕經後婦女在錠劑給藥之前和給藥兩周(每日兩次)後的基線激素濃度tableseeoriginaldocumentpage23表4:首次給藥(第1天)後和治療2周後(穩定狀態)的最大tableseeoriginaldocumentpage23表5顯示了單劑量口腔錠'片在第1天測試血液和唾液中的平均激素濃度的結果。結論含有根據本發明的口腔給藥系統的口腔錠片通過口腔遞送激素至血液中。所得到的結果與那些公開的現有技術錠劑(Wren等，"Pharmacokineticsofestradiol,progesterone,testosteroneanddehydroepiandrosteroneaftertransbuccaladministrationtopostmenopausalwomen(雌二醇、黃體酮、睪酮和脫氧表雄酮在透皮給藥至絕k後婦女後的藥物代謝動力學)"C/jV^"erk2003，6:104-111)相當。術語"包括"以及本說明書和權利要求書中使用的術語"包括"的形式不限制要求保護的本發明排除任何改變或增加。對本發明的調整和改進對於本領域技術人員而言是顯而易見的。這樣的調整和改進預期在本發明的範圍內。權利要求1.一種能夠以正常乾粉過程混合併使用標準壓片機壓制的口腔給藥系統，所述口腔給藥系統包括基質(a)有效量的一種或多種活性成分；(b)一定量的一種或多種分子量為1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基質需要的硬度和溶出時間；(c)佔總基質重量0.05％-2％的一種或多種懸浮劑；(d)佔總基質重量0.05％-2％的一種或多種流化劑；和(e)佔總基質重量0.05％-2％的一種或多種甜味劑。2.根據權利要求l所述的口腔給藥系統，其中所述活性成分的有效量達所述基質總重量的約60%。3.根據權利要求l所述的口腔給藥系統，其中所述基質的溶出時間為給藥至患者後至少2個小時內。4.根據權利要求3所述的口腔給藥系統，其屮所述基質的溶出時間為40分鐘內。5.根據權利要求4所述的口腔給藥系統，其中所述基質的溶出時間為12分鐘至15分鐘內。6.根據權利要求5所述的口腔給藥系統，其中所述基質的溶出時間為5分鐘內。7.根據權利要求l所述的口腔給藥系統，其中所述口腔給藥系統適合舌下給藥。8.根據權利要求l所述的口腔給藥系統，其中所述口腔給藥系統適合緩釋給藥。9.根據權利要求1所述的口腔給藥系統，其中所述聚乙二醇(PEG)為PEG1450。10.根據權利要求1所述的口腔給藥系統，其中所述聚乙二醇(PEG)衍生物為具有表面活性劑性質的PEG脂肪酸酯。11.根據權利要求1所述的口腔給藥系統，其中所述懸浮劑選白tetragonolobus、Acaciaglaucophy11a、Acaciaabyssinica、Acacianilotica、Acaciagu咖ifera、AcaciaArabica、矽膠、kollidon、cremaphor、kollicoat、solutol、ludipress及其混合物。12.根據權利要求1所述的口腔給藥系統，其中所述甜味劑選自蔗糖、三氯蔗糖；葡萄糖酸鋅；乙基麥芽糖醇；甘氨酸；乙醯舒泛鉀；阿司帕坦；糖精；果糖；木糖醇；蜂蜜；玉米糖漿、轉化糖漿、misri、噴霧乾燥的甘草；glycerrhizine;葡萄糖；葡萄糖酸鈉；甜葉菊粉；葡萄糖酸-S-內酯；乙基香草醛；香草醛；正常和高效價的甜味劑或糖槳或其鹽。13.根據權利要求12所述的口腔給藥系統，其中所述甜味劑選自阿司帕坦、三氯蔗糖和乙醯舒泛鉀的高強度甜味劑。14.根據權利要求1所述的口腔給藥系統，其中所述活性成分選自抗感染劑(抗生素)；眼、耳、鼻和喉製劑；抗腫瘤劑，包括抗體、納米抗體、抗體片段、抗休定向酶前藥治療(ADEPT);胃腸藥；呼吸藥；關節炎藥；造血和血凝藥；診斷劑；感光劑；他汀類藥物；萘普生；吲哚_3-乙酸；激素及合成替代物；心血管藥物；皮膚和黏膜製劑；NSAID;鎮痛藥；肌肉痙攣藥物；抗炎藥；中樞神經系統藥物；食品添加劑；糖尿病藥物；和電解質及水平衡劑；其混合物；和其前藥、藥物複合物、藥物中間體、酶、維生素及蛋白質複合物。15.根據權利要求14所述的口腔給藥系統，其中所述活性成分為天然或合成來源的激素，所述激素選自胰島素、氟羥脫氫皮質甾醇、睪酮、左炔諾孕酮、雌二醇、植物雌激素、雌酮、地塞米松、炔諾醇、潑尼松、去氧孕烯、環丙孕酮、炔諾酮、甲地孕酮、氫化可的松、達那唑、醋酸可的松、aviane、諾龍、氟甲睪酮、氟氫可的松、氟甲睪酮地塞米松左炔諾孕酮-炔雌醇(levora)氟氫可的松low-ogestre]甲潑尼龍、necon、左炔諾孕酮、哌嗪雌酮硫酯、左屮狀腺素、甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶去氨加壓素、潑尼松龍orgestrel炔諾酮氟羥脫氫皮質甾醇trivorazovia孕二烯酮、阿法骨化醇、1,.25-二羥膽鈣化醇D3、氯米芬、非那雄胺和替勃龍或者其任何生物相關中間體或組合以及其混合物。16.根據權利要求1所述的口腔給藥系統，其中所述活性成分為二膦酸或二膦酸鹽，所述二磷酸鹽選自阿倫膦酸鹽、1-羥基-亞乙基-1，l-二膦酸、氨羥二磷酸二鈉、替魯膦酸鹽和利塞膦酸鹽化合物及其混合物。17.根據權利要求16所述的口腔給藥系統，其中所述二磷酸鹽為阿倫膦酸鹽，所述阿倫膦酸鹽選自無水阿倫膦酸鹽、水合阿倫膦酸鹽及其混合物。18.根據權利要求17所述的口腔給藥系統，其中所述二磷酸鹽為阿倫膦酸鈉。19.根據權利要求16所述的口腔給藥系統，其進一步包括用於激素替代療法的一種或多種激素。20.根據權利要求19所述的口腔給藥系統，其中所述激素選自雌二醇、黃體酮、睪酮、脫氫表雄酮(DHEA)及其混合物。21.根據權利要求1所述的口腔給藥系統，其進一步包括一種或多種其他藥學可接受的載體和/或賦形劑。22.根據權利要求21所述的口腔給藥系統，其中所述藥學可接受的載體和/或賦形劑選自結合劑、調味劑、潤滑劑、著色劑、增溶劑、崩解劑、充填劑、蛋白質、輔因子、乳化劑和增溶劑、絡合劑及其混合物。23.根據權利要求1所述的口腔給藥系統，其中所述流化劑為硬脂酸鎂。24.根據權利要求1所述的口腔給藥系統，其進一步包括結合與膠凝劑。25.根據權利要求24所述的口腔給藥系統，其屮所述結合與膠凝劑為羥丙基甲基纖罈素。26.—種乾燥過程製備的口腔製劑，該製劑包括基質(a)有效量的一種或多種活性成分；(b)—定量的一種或多種分子量為1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基質需要的硬度和溶出時間；(c)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種懸浮劑；(d)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種流化劑；和(e)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種甜味劑。27.—種生產能夠在口腔內跨膜遞送一種或多種活性成分的劑量製劑的方法，所述方法包括步驟(a)通過混合下述物質來製備基質(i)有效量的一種或多種活性成分；(ii)一定量的一種或多種分子量為1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供需要的所述基質的硬度和溶出時間；(iii)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種懸浮劑；(iv)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種流化劑；和(v)佔總基質重量0.05%-2%的一種或多種甜味劑。(b)將所述基質壓製成用於施用至口腔中的一個或多個膜的適當片形式；其中活性成分與賦形劑的比例能夠使所述活性成分在期望的吋段內溶出和吸收。全文摘要一種能夠以正常的乾粉過程混合併使用標準壓片機壓制的口腔給藥系統，所述口腔給藥系統包括基質(a)有效量的一種或多種活性成分；(b)一定量的一種或多種分子量為1000至8000的聚乙二醇或其衍生物，其足以提供所述基質需要的硬度和溶出時間；(c)佔總基質重量0.05％-2％的一種或多種懸浮劑；(d)佔總基質重量0.05％-2％的一種或多種流化劑；和(e)佔總基質重量0.05％-2％的一種或多種甜味劑。文檔編號A61K9/20GK101227892SQ200680010802公開日2008年7月23日申請日期2006年4月7日優先權日2005年4月8日發明者E·A·何維特,R·J·斯登萊克申請人:歐芮砝碼有限公司