α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類的製造方法

2023-05-03 22:45:41 2

專利名稱：α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類的製造方法
技術領域：
本發明涉及作為醫藥品中間體重要的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類的制 造方法。
背景技術：
α -三氟甲基- β -取代- β -胺基酸類作為醫藥品中間體是重要的。作為現有的 製造方法，可列舉，(1)使α-三氟甲基-β-取代-α，β-不飽和酯類與疊氮化氫(HN3)反 應的方法(非專利文獻1)、(2)使2-溴-3，3，3-三氟丙酸衍生物與亞胺類反應的方法(非 專利文獻幻等。雖然較多報導了 α-三氟甲基丙烯酸衍生物與氮親核試劑的反應而得到的β位 無取代體的合成例，但β位取代體的製造方法極為有限。現有技術文獻非專利文獻非專利文獻1 :Tetrahedron (英國)，2006 年，第 62 卷，p. 11760-11765非專利文獻2 =Chemical Communications (英國)，2006 年，p. 3628-3630

發明內容
本發明的目的在於，提供α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類的實用的製造方 法。為此，有必要解決現有技術的問題。對於非專利文獻1，有必要避免使用具有爆發性和毒性的疊氮化氫。對於非專利文 獻2，有必要改善原子經濟性(atom economy) 0此外，在這些非專利文獻中，β位取代基限 於芳香環基或取代芳香環基。此外，本發明的各種胺基酸類的製造中，強烈期望根據用途可自由選擇氨基和羧 基的保護基的游離的胺基酸[H2N-CO2H]的製造。在本發明中作為對象的、游離的胺基酸 即α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類的合成路徑設計(還包括官能團的脫保護工序) 時，有必要充分考慮α位質子的高的酸性度所引起的副反應(差向異構化、脫氟化氫、脫氨 等)。報導了實際上雷福爾馬茨基反應(Reformatsky reaction)得到的產物水解成羧基是 不容易進行的(非專利文獻2)。最後，β位取代體中重要的課題在於相對於α位三氟甲基的立體化學的控制。本發明人等基於上述課題進行了深入的研究，結果發現，通過α-三氟甲 基-β -取代-α，β -不飽和酯類與羥胺反應而轉換成α -三氟甲基-β -取代-β -氨基 酸脫氫閉環體(第一工序)、通過將該脫氫閉環體氫解(第二工序)、而可製造α-三氟甲 基-β-取代-β-胺基酸類。本製造方法中，可製造β位具有取代基的、官能團未受保護 的游離的胺基酸。此外，β位取代基不限於芳香環基或取代芳香環基。進而還明確了，即 便作為原料基質的α-三氟甲基取代-α，不飽和酯類的雙鍵的立體化學為E體 與Z體的混合物，也可控制作為目標產物的α -三氟甲基- β -取代- β -胺基酸類的相對位置(特別是β位取代基為烷基或取代烷基時，可高度控制相對位置)。第一工序中得到的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸脫氫閉環體為新型化合 物，進而由於可通過氫解而容易轉換成α -三氟甲基-β -取代-β -胺基酸類，因而其為該 胺基酸類的極為有用的前體。此外，本發明中得到的游離的胺基酸即α-三氟甲基取 代-β -胺基酸類也是新化合物，不僅作為醫藥品中間體是重要的，作為具有生理活性的天 然的β-胺基酸的模擬物(analog)也極為重要。S卩，本發明包括[發明1] [發明6]，提供α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸 類的實用的製造方法。[發明1]通過使通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β _不飽和酯類與式[2]所 示的羥胺反應，轉換成通式[3]所示的α-三氟甲基取代胺基酸脫氫閉環體，並 通過將該脫氫閉環體氫解而製造通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類。
權利要求
1. 一種α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類的製造方法，通過使通式[1]所示的 α -三氟甲基-β -取代-α，β -不飽和酯類與式[2]所示的羥胺反應，轉換成通式[3]所 示的α -三氟甲基- β -取代- β -胺基酸脫氫閉環體，並通過將該脫氫閉環體氫解而製造 通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類，
2. —種α-三氟甲基取代胺基酸類的製造方法，通過使通式[5]所示的 α -三氟甲基-β -取代-α，β -不飽和酯類與式[2]所示的羥胺反應，轉換成通式[6]所 示的α -三氟甲基- β -取代- β -胺基酸脫氫閉環體，並通過將該脫氫閉環體氫解而製造 通式[7]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類，
3. —種通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸脫氫閉環體，
4. 一種通式[6]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸脫氫閉環體，
5. 一種通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類，
6. 一種通式[7]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類，
全文摘要
本發明通過使α-三氟甲基-β-取代-α，β-不飽和酯類與羥胺反應而轉換成α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸脫氫閉環體，並通過將該脫氫閉環體氫解而可製造α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類。本製造方法中，可製造官能團未受保護的游離的胺基酸、即新型的α-三氟甲基-β-取代-β-胺基酸類，β位取代基也不限於芳香環基或取代芳香環基，還可控制α位和β位的相對的立體化學。
文檔編號C07C227/08GK102143938SQ20098013455
公開日2011年8月3日 申請日期2009年8月27日 優先權日2008年9月3日
發明者增田隆司, 安本學, 山崎貴子, 石井章央, 茂木香織 申請人:中央硝子株式會社