一種氫化製備阿戈美拉汀的生產方法

2023-05-10 17:14:41 1

專利名稱：一種氫化製備阿戈美拉汀的生產方法
技術領域：
本發明屬於有機化學合成技術領域，涉及一種原料藥的製備方法，尤其是一種新的適合工業化生產的阿戈美拉汀的製備方法。
背景技術：
阿戈美拉汀或N-[2_(7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙醯胺具備有價值的藥理學性質，它既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。動物試驗與臨床研究表明該藥具有中樞神經系統活性，尤其具有抗抑鬱、抗焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘等作用，同時其不良反應少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應。較早在專利EP0447285中報導的合成方法是以7_甲氧基_1_四氫萘酮為起始原料，經八步來製備阿戈美拉汀，其平均收率低於30%，且反應條件苛刻、生產成本高，不利於工業化生產。專利CN 101735091A報導的阿戈美拉汀的合成方法先合成中間體(7-甲氧基-I-萘基)乙腈，再合成2-(7-甲氧基-I-萘基)乙胺，最後醯化反應生成N-[2-(7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙醯胺。反應物料仍較多，操作複雜，且開放條件下進行醯化反應，三廢汙染較大，總體收率偏低。中國醫藥工業雜誌2008，39 (3)中以四氫呋喃為溶劑，乙酸酐為醯化劑在高壓釜中一步法氫化製備阿戈美拉汀(化合物I)。該工藝在實際操作中，於反應開始階段就生成10% -15%的二聚物雜質，且此雜質的生成是不可逆的，嚴重影響產品質量和收率，增加了生產成本。專利CN 101643433A報導「一鍋煮」製備阿戈美拉汀的合成工藝，即在特種高壓氫化設備中，於Raney-Ni、70°C和30bar氫氣條件下緩慢加入乙酸酐和(7-甲氧基I-萘基)乙腈，還原反應得到阿戈美拉汀。文獻中提及採用此工藝可以將二聚物的形成最小化，但是精品收率也僅為89%，且使用到了需要連續進料的高壓氫化設備，在普通生產條件下難以達到。

發明內容
本發明的目的在於為解決現有技術中存在的缺點與不足，提供一種易操作、成本低、適合工業生產的阿戈美拉汀的製備新方法，特別適合大規模的工業化生產。為實現上述目的，本發明公開了如下的技術方案一種阿戈美拉汀的工業化製備方法，其特徵在於在無水溶劑的條件下，將化合物
(II)與醯化試劑混合，加入縛酸劑，攪拌下通入工業氫氣氣體，氫氣置換空氣3次，加壓氫化反應得到化合物(I)；
權利要求
1.一種氫化製備阿戈美拉汀的生產方法，其特徵在於在無水溶劑中，將式(II)與醯化試劑混合，加入縛酸劑，催化劑，攪拌下通入工業氫氣，在一定壓力下反應得到化合物(I)；其中所述的化合物(II)與醯化試劑的重量份數比為1:1-5;所述無水溶劑為四氫呋喃、甲苯或DMSO ；所述的醯化試劑為乙酸酐或乙醯氯；所述的催化劑為Raney-Ni ；所述的縛酸劑為三乙胺、吡啶、乙二胺、氨、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
2.權利要求I所述的生產方法，其中化合物(II)與無水溶劑的重量份數比為I 1-10。
3.權利要求I所述的生產方法，其中所述化合物(II)與醯化試劑的重量份數比為I 2。
4.權利要求I所述的生產方法，其中所述化合物(II)與縛酸劑比例為I: 1-5。
5.權利要求I所述的生產方法，其中所述的化合物(II)與催化劑比例為I: O. 1-0. 5。
6.權利要求I所述的生產方法，其中所述的反應壓力為O.5-3MPa。
7.權利要求I所述的生產方法，其中所述的反應時間為l_5h。
8.權利要求I所述的生產方法，其中所述的反應溫度為20-100°C。
全文摘要
本發明提供了一種氫化製備阿戈美拉汀的工業生產新方法，它是在無水溶劑中，將式(II)與醯化試劑混合，加入縛酸劑，催化劑，攪拌下通入工業氫氣，在一定壓力下反應得到化合物(I)。本發明以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈為原料，加入醯化劑和縛酸劑，催化氫化製備得到目標化合物N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙醯胺。本發明與現有技術相比，反應時間短，反應副產物少，反應收率高，後處理簡單、產品質量穩定、生產成本低，適合於大規模的工業化生產。
文檔編號C07C233/18GK102942501SQ20121053200
公開日2013年2月27日 申請日期2012年12月10日 優先權日2012年12月10日
發明者周學福, 王志國, 魏文濤 申請人:天津泰普藥品科技發展有限公司