文拉法辛緩釋製劑的製備方法
2023-05-10 19:46:06
專利名稱：：文拉法辛緩釋製劑的製備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物製劑的製備方法，具體涉及文拉法辛緩釋製劑的製備方法。
背景技術：
：文拉法辛主要用於治療各種類型抑鬱症，包括伴有焦慮的抑鬱症及廣泛性焦慮症。由於具有療效確切、不良反應少、起效迅速、藥物之間相互作用少等優點，目前已經廣泛用於抑鬱症，尤其是重症抑鬱症的治療。文拉法辛在治療抑鬱症的同時，還具有治療老年期抑鬱症、強迫症、注意缺陷障礙、焦慮症、社交恐懼症、精神分裂症的療效。為便於患者使用及提高藥效，已有文拉法辛的長效緩釋膠囊製劑上市。現有市售的文拉法辛緩釋膠囊採用擠出滾圓的方式做成含藥微丸，再對微丸進行緩釋包衣的製劑工藝，過於繁瑣，不利於工業化生產。
發明內容本發明要解決的技術問題在於克服上述不足之處，建立一種文拉法辛的長效緩釋膠囊製劑的製備方法，並對該製備工藝過程質量可控。本發明提供了一種文拉法辛緩釋製劑的製備方法。該方法包括下列步驟(1)上藥將文拉法辛鹽酸鹽微粉化到0-20微米，以150-180份異丙醇作為上藥分散介質，溶劑上藥，將60份文拉法辛鹽酸鹽與粘合劑2-5份乙基纖維素、0-3份羥丙甲基纖維素均勻分散在異丙醇中，在25-35t:的溫度下將溶劑噴霧上藥到25-45份規格為30-35目的蔗糖丸芯上，乾燥5-10分鐘，得到上藥小丸(2)包衣將10-15份滑石粉均勻分散在水中，形成均勻的滑石粉混懸液，與30-50份聚丙烯酸樹脂水分散體攪拌混合均勻，在25-35t:的溫度下用該包衣液噴霧上藥到70-80份上藥小丸，分別取樣，乾燥5-10分鐘，得到包衣微丸；(3)製成膠囊將包衣微丸與滑石粉以50:1的比例混合均勻，放入50-55t:烘箱，老化24小時，過篩，篩去多餘滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，按常規方法裝入硬明膠膠囊中。與現有擠壓造粒的製劑工藝相對比而言，本發明的工藝更為簡單易行，節約成本，並可以對藥物的釋放速度更大程度的可控。本發明將藥物活性成分細粉化，控制粒度範圍，以糖芯為載體，上藥，將藥物活性成分均勻附著在糖芯上，然後對所得微丸包衣。由於藥物釋放速度與包衣膜厚度相關，藥物釋放均勻性與微丸近球狀相關，本發明實現了包衣膜和微丸球狀該的可控，就能確保文拉法辛晶型不發生轉化的情況下，對文拉法辛釋放的穩定性重現性進行可控。根據本發明方法，提供了含文拉法辛鹽酸鹽作為活性藥物組分的持續釋放的膠囊化製劑，該製劑以單劑量形式在24小時的範圍內提供持續釋放。通過服用本發明的文拉法辛緩釋製劑，與每日多次用藥相比，通過適應性變化降低了每日多次服藥時伴隨的噁心程度和嘔吐發生，可實現更緊密的療效濃度範圍控制。3本發明的具體效果如下在不改變晶型的條件下，細粉化藥物活性物質到0-20微米，使糖芯均勻上藥，如下圖1所示上藥後藥芯最大程度的呈均勻球狀，從而保證噴霧加膜過程中膜的均勻性可控。在藥物的釋放過程中藥物的釋放速度由膜來決定，膜的均勻性可控，保證了藥物製劑工藝的重現性和藥物製劑的穩定性。同時為了增加小顆粒之間的潤滑和抗粘效果，將上藥後顆粒與滑石粉混合，混合併過篩後的藥物顆粒如圖2所示。本發明採用擠壓造粒的製劑工藝，相對比而言，本發明的工藝更為簡單易行，節約成本，並可以對藥物的釋放速度更大程度的可控，適於工業化生產。圖1上藥後藥芯形態圖2加入滑石粉後的藥芯形態圖3由實施例所得相關數據，與現有品牌藥Effexo必的溶出數據相對比，在一定範圍內溶出速率可控。其中圖例標示依次從上到下為實施例1，品牌藥，實施例2。橫坐標為溶出時間(小時)總長為24小時，間隔為2小時。縱坐標為主藥釋放速度(％):總長為100，間隔為10。圖4實施例產品，3個月加速實驗穩定性實驗，溶出曲線對照，釋放速度保持穩定。其中圖例標示依次從上到下為0月，1月，2月，3月。橫坐標為溶出時間(小時)總長為24小時，間隔為2小時。縱坐標為主藥釋放速度(％):總長為100，間隔為10。具體實施方式實施例1:(1)溶劑上藥將文拉法辛鹽酸鹽細粉化到15-20微米，取300g文拉法辛鹽酸鹽與粘合劑25g乙基纖維素均勻分散在異丙醇中，在30°C的溫度下將溶劑噴霧上藥到175g蔗糖丸芯(規格為30-35目)，乾燥5-10分鐘，得到上藥小丸。(2)包衣將70g滑石粉均勻分散在水中，形成均勻的滑石粉混懸液，與233g聚丙烯酸樹脂聚合物水分散體攪拌混合均勻，在3(TC的溫度下用該包衣液噴霧上藥到360g上藥小丸，在包衣增重12%-28%取樣，乾燥5-10分鐘，得到微丸。(3)製備膠囊將包衣後的微丸與滑石粉以50:1重量比混合均勻，放入50_55°C烘箱，老化24小時，過篩，篩去多餘滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，將其以常規方式裝入硬明膠膠囊中。上藥小丸文拉法辛含量41.54%包衣後微丸中文拉法辛含量37.2%實施例2:4(1)溶劑上藥將300g文拉法辛鹽酸鹽與粘合劑25g乙基纖維素均勻分散在異丙醇中，在3(TC的溫度下將溶劑噴霧上藥到175g蔗糖丸芯(規格為30-35目)，乾燥5_10分鐘，得到上藥小丸。(2)包衣將55g滑石粉均勻分散在水中，形成均勻的滑石粉混懸液，與含183g聚丙烯酸樹脂的聚合物水分散體攪拌混合均勻，在3(TC的溫度下用該包衣液噴霧上藥到390g上藥小丸，在包衣增重12%-28%取樣，乾燥5-10分鐘，得到微丸。(3)製備膠囊將包衣後的微丸與滑石粉以50:1重量比混合均勻，放入50_55°C烘箱，老化24小時，過篩，篩去多餘滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，將其以常規方式裝入硬明膠膠囊中。tableseeoriginaldocumentpage5實施例3:(1)溶劑上藥將300g文拉法辛鹽酸鹽與粘合劑25g乙基纖維素、10g羥丙甲基纖維素均勻分散在異丙醇中，在3(TC的溫度下將溶劑噴霧上藥到165g份蔗糖丸芯(規格為30-35目)，乾燥5-10分鐘，得到上藥小丸。(2)包衣將70g滑石粉均勻分散在水中，形成均勻的滑石粉混懸液，與含233g聚丙烯酸樹脂的聚合物水分散體攪拌混合均勻，在3(TC的溫度下用該包衣液噴霧上藥到360g上藥小丸，在包衣增重12%-28%取樣，乾燥5-10分鐘，得到微丸。(3)製備膠囊將包衣後的微丸與滑石粉以50:1重量比混合均勻，放入50_55°C烘箱，老化24小時，過篩，篩去多餘滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，將其以常規方式裝入硬明膠膠囊中。tableseeoriginaldocumentpage5由上述實施例所得相關數據，與現有品牌藥EffexoiO的溶出數據相對比，在一定範圍內溶出速率可控。(見圖3)實施例3個月加速實驗穩定性實驗，溶出曲線對照如圖4所示，釋放速度保持穩定。權利要求一種文拉法辛緩釋製劑的製備方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟(1)上藥文拉法辛鹽酸鹽，以150-180份異丙醇作為上藥分散介質，溶劑上藥，將50-70份文拉法辛鹽酸鹽與粘合劑2-5份乙基纖維素、0-3份羥丙甲基纖維素均勻分散在異丙醇中，在25-35℃的溫度下將溶劑噴霧上藥到25-45份蔗糖丸芯規格為30-35目，乾燥5-10分鐘，得到上藥小丸；(2)包衣將10-15份滑石粉均勻分散在水中，形成均勻的滑石粉混懸液，與30-50份聚丙烯酸樹脂水分散體攪拌混合均勻，在25-35℃的溫度下用該包衣液噴霧上藥到70-80份上藥小丸，分別取樣，乾燥5-10分鐘，得到包衣微丸；(3)製成膠囊將包衣微丸與滑石粉以50∶1的比例混合均勻，放入50-55℃烘箱，老化24小時，過篩，除去滑石粉，保留0.71-1.2毫米的微丸，按常規方法裝入硬明膠膠囊中。2.根據權利要求l所述文拉法辛緩釋製劑的製備方法，其特徵在於，所述步驟(1)上藥時，先將文拉法辛鹽酸鹽微粉化到0-20微米。全文摘要本發明提供了一種文拉法辛緩釋製劑的製備方法。本發明採用擠壓造粒的製劑工藝將藥物活性成分細粉化，控制粒度範圍，以糖芯為載體，上藥，將藥物活性成分均勻附著在糖芯上，然後對所得微丸包衣。本發明實現了包衣膜和微丸球狀的可控，確保文拉法辛晶型不發生轉化的情況下，對文拉法辛釋放的穩定性重現性進行可控。本發明製劑以單劑量形式在24小時的範圍內提供持續釋放。降低了噁心程度和嘔吐發生，可實現更緊密的療效濃度範圍控制。本發明的工藝簡單易行，適於工業化生產。文檔編號A61P25/00GK101756934SQ200810204299公開日2010年6月30日申請日期2008年12月10日優先權日2008年12月10日發明者張凱,譚萍莉申請人:上海復星普適醫藥科技有限公司;上海復星醫藥(集團)股份有限公司