一種治療痺證型頸椎病的中藥複方製劑及製備方法
2023-05-11 01:36:46
專利名稱：一種治療痺證型頸椎病的中藥複方製劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及中藥製劑及製備方法，具體涉及一種治療痺證型頸椎病的中藥複方製劑及製備方法。
背景技術：
頸椎病歸屬於祖國醫學的「痺證」範疇。頸椎病是因頸椎間盤退行性改變導致椎間盤突出，從而刺激或壓迫頸部脊髓、神經根等組織而出現的一系列臨床症狀和體徵的症候群。頸椎病長期折磨著患者，也給家庭、社會帶來沉重的負擔。據1997年臨床流行病學調查，目前頸椎病的患病率已達到11.37％。一旦患有該病，往往纏綿難愈，症狀呈多元化，影響頸部神經根、血管、脊髓，出現頭暈、頭痛、頸肩背酸痛、上肢麻木、放射痛、下肢疲軟無力等症狀，特別是脊髓型頸椎病患者，輕則四肢痿廢，重則發生癱瘓，是影響人們享有健康的重要障礙之一。該病已成為與現代社會相伴隨的一種常見病和多發病，在整個脊柱病的發病譜中，頸椎病已上升為主要位置。但目前治療痺證型頸椎病尚無療效顯著的藥物。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是根據《素問·痺論篇》日「風寒溼三氣雜至，合而為痺也」以及《傷寒雜病論》第三十一條曰「太陽病，項背強几几，無汗惡風者，葛根湯主之」等中醫藥理論，提供一種質量穩定、療效確切、安全、價廉的新型治療痺證型頸椎病的中藥複方製劑。
本發明提供了一種治療痺證型頸椎病的中藥複方製劑包括由重量百分比為25％～35％葛根、10％～20％麻黃、10％～20％桂枝、10％～20％芍藥、10％～20％炙甘草的提取物與藥用輔料組成。
本發明所要解決的另一技術問題是提供上述治療痺證型頸椎病的中藥複方製劑的製備方法。
本發明的中藥複方製劑的製備方法包括下列步驟取配方量的葛根、麻黃、桂枝、芍藥、炙甘草加水煎煮兩次，合併濾液，靜置，濾過，濾液用氫氧化鈉調PH10～12，乙醚萃取，水層用水飽和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，收集洗脫液，分別將洗脫液與乙醚萃取液在70℃條件下減壓濃縮至相對密度1.24～1.26，真空乾燥，粉碎成細粉，混合，按常規製劑方法製成各種丸劑、片劑、異型片劑、顆粒劑、湯劑、膠囊劑及外用塗膜、乳劑、巴布劑製劑。
本發明所要解決的又一個技術問題是提供本發明中藥製劑在製備治療痺證型頸椎病藥物中的應用。(用法與用量丸劑、片劑(異型片劑)、顆粒劑、湯劑、膠囊劑均口服，一次相當於16.7g生藥的各種劑型的量，丸劑12粒、片劑(異型片劑)3片、顆粒劑1袋、湯劑250ml、膠囊劑3粒，一日三次，1月為1個療程)。
本發明治療痺證型頸椎病的中藥製劑是根據《傷寒雜病論》第三十一條「太陽病，項背強几几，無汗惡風者，葛根湯主之」的理論，結合1000餘篇相關臨床和實驗研究文獻資料，以及本項目研究組10多年治療一萬餘例頸椎病患者臨床實踐和10多次實驗研究基礎上研製的。
本發明借鑑內經痺證理論，靈活運用仲景經驗，結合多年臨床實踐，認為風寒溼型頸椎病為本虛標實之證。起病多因體虛感受風寒溼邪，客於經絡，氣血失和，筋脈不遂而為病。從氣血辨證的角度來說，初病在氣，久病在血。「病在氣，調之衛」，「病在血，調之絡」，臨床上應用葛根湯加減治療風寒溼痺證型頸椎病，獲得了較好的療效。
(配方特點葛根、麻黃、桂枝、芍藥、炙甘草組成，具有祛風除溼散寒、溫經通絡、調和營衛之功效，仲景用治風寒表實兼太陽經脈失於濡養之「項背強几几」證及表邪不解證，主治風寒溼痺證型頸椎病。葛根湯是在桂枝湯的基礎上減桂枝、芍藥量，重用葛根、麻黃而成。方中葛根甘寒生津，起陰氣，鼓舞陽明津液上升布達，緩解經脈之拘攣，引藥直達頸項，是方中的主藥；麻黃開腠發汗，但這裡的麻黃是先煎，發汗之力減弱，而取其通陽散邪之功，助葛根通脈升津散邪為輔；桂枝湯調和營衛氣血，寓祛邪於調理之中，使邪祛而正不傷；桂枝湯中甘草，兼可調理諸藥。諸藥合用，則可收通經散邪，昇陽舒脈，調和營衛，疏通氣血之功。甘草與芍藥配伍為芍藥甘草湯，酸甘化陰，解痙止痛，現代醫學也證實其具有解除痙攣的作用。由此可見，葛根湯的方藥組成與配伍，與風寒溼痺證型頸椎病營衛不和、復感外邪的病理機制相吻合。它既通過調和營衛、使氣血暢通以扶了正，又於扶正之中開腠理以散邪、導氣血以潤筋，確為治療頸椎病之良方，臨床常將葛根湯用於頸椎病的治療是有其理論基礎的。
現代藥理研究，葛根含有多種黃酮類成分，主要有大豆甙(Daidzin)、大豆甙元(Daidzein)、葛根素(Puerarin)等。Nakahata等研究了葛根湯對C6家兔神經膠質瘤細胞釋放前列腺素E2的影響，認為葛根湯對神經膠質細胞的花生四烯酸代謝具有明顯抑制作用。該方的一些單味生藥對C6家兔神經膠質瘤細胞PGE2的釋放也有抑制作用。如甘草可明顯抑制PGE2的釋放，葛根、桂枝和赤芍中度抑制PGE2的釋放。Kurokawa等研究了葛根湯抑制IFN誘導的小鼠IL-1α升高與減輕流感病毒感染，認為葛根湯治療後不影響IFN的活性，但抑制IFN誘導的IL-1α的生成，從而抑制了細胞浸潤，使肺炎減輕。研究還發現，葛根湯的治療雖然抑制了IL-1α的生成，但並不破壞機體的防禦系統，而只是抑制了流感病毒感染情況下防禦系統的過強反應。
頸椎間盤是一個漸進性退變的過程，本發明通過輕、中、重度風寒溼刺激，發現痺證型頸椎病的各種變化過程，進一步驗證了「動力失衡為先，靜力失衡為主」的頸椎病病機學說，說明風寒溼刺激可以導致頸部肌肉動力平衡失調，進而導致靜力平衡失調，從而使痺證型頸椎病的發生與發展。實驗證明動物退變椎間盤中炎症介質水平明顯升高，產生自身免疫反應，膠原酶活性增強，細胞外基質降解。本發明通過增加椎間盤營養供應、抑制椎間盤內化學性炎症和局部免疫反應達到治療頸椎病的目的。該學說為椎間盤的實驗研究奠定了基礎，也為非手術療法治療頸椎病提供了理論依據。
從自然致病因素的病因學角度，將中醫痺證理論引入頸椎病的實驗研究中，首次建立輕、中、重度風寒溼痺證型頸椎病動物模型，在痺證型頸椎病中尋找不同程度椎間盤退變的變化過程，從而進一步揭示了痺證型頸椎病的功能學實質，使得該型頸椎病的病理基礎更加規範化、標準化。通過「方-證-效」的研究，進一步揭示「痺證」在頸椎病中相關證候的本質和葛根湯、桂枝湯的作用機理，豐富和發展中醫「痺證」理論。
用本發明的治療頸椎病的中藥製劑進行有關藥理、臨床研究，結果如下1.葛根湯延緩椎間盤退變的研究建立風寒溼刺激型頸椎病動物模型。葛根湯治療可以不同程度降低椎間盤Miyamoto退變分值，可以增加血管平均面積，與風寒溼組比較沒有統計學差異(P＞0.05)；葛根湯降低MMP-1、MMP-3活性，與風寒溼刺激組比較沒有顯著性差異(P＞0.05)；葛根湯降低退變椎間盤中PGE2、6-K-PGF1α、TXB2含量，下調MMP-1mRNA表達，下調IL-1mRNA、iNOSmRNA表達，與風寒溼刺激組比較有顯著性差異(P＜0.01)。葛根湯上調TIMP-1mRNA表達，上調TGFβmRNA表達，下調TNFαmRNA表達，與風寒溼組比較有非常顯著性差異(P＜0.01)，葛根湯降低Fas表達，上調Bcl-2表達，與風寒溼刺激組比較沒有顯著性差異(P＞0.05)，達到延緩椎間盤退變的目的。
2.葛根湯活血化瘀作用的研究採用旋轉法，肝素抗凝血5ml在旋轉式全自動粘度計(LBY-N6型)測定。可以降低血漿粘度比率，紅細胞壓積纖維蛋白含量(P＜0.05)；明顯降低血漿粘度比率、紅細胞壓積(P＜0.01)，明顯降低纖維蛋白含量(P＜0.01)，說明葛根湯不僅有效糾正模型大鼠的血液流變學異常，而且有一定的降纖作用。
3.葛根湯抗炎消腫作用的研究能明顯抑制致炎液所致小鼠耳廓腫脹，優於頸復康組和芬必得組(P＜0.01)；對甲醛所致大鼠足蹠浮腫均有顯著的抑制作用，致炎後0.5、2、4、6、8、24h均有明顯的抗炎消腫作用(P＜0.01)。
4.葛根湯止痛作用的研究小鼠熱板試驗顯示葛根湯在30分鐘開始發揮止痛作用(P＜0.05)，60分鐘達到峰值(P＜0.01)，120分鐘仍有很好的止痛作用(P＜0.01)；大鼠甩尾試驗顯示葛根湯有止痛作用，在3h後止痛較明顯(P＜0.01)。
5.初步臨床研究近10年臨床上用葛根湯為主方治療一萬餘例痺證型頸椎病患者，收到較好療效，降低了手術率。
採用隨機雙盲對照，1∶1分組原則治療120例頸椎病患者。兩組在治療8周和12周後，分別統計頸肩部疼痛、上肢麻木、擠壓試驗、臂叢牽拉試驗等各項療效指標，進行統計學比較，葛根湯治療組優於同期頸痛靈對照組。葛根湯治療組治療8周後總效率86.7％，治療12周後總效率93.3％，都優於同期頸痛靈對照組。
表1 葛根湯組與頸痛靈組的臨床症狀體徵比較葛根湯組(n＝60) 頸痛靈組(n＝60)P治癒 顯效 有效 無效 治癒 顯效 有效/％ 無效頸肩疼痛 142414 8 42016 20 ＜0.05治 上肢麻木 122020 8 41816 22 ＜0.05療 頸突壓痛 121410 2481210 30 ＜0.058 擠壓試驗 141010 2641410 32 ＜0.05周 臂叢牽拉試驗 14146 2661212 30 ＜0.05腱反射 8 264 2210 16628 ＞0.05頸肩疼痛 182612 4 82418 10 ＞0.05治 上肢麻木 182612 4 12 2216 10 ＞0.05療 頸突壓痛 161810 1614 16822 ＞0.0512 擠壓試驗 161212 2016 1212 20 ＞0.05周 臂叢牽拉試驗 16188 1814 1416 16 ＞0.05腱反射 8 1814 2012 1612 20 ＞0.05表1顯示1.治療8周後，葛根湯組與頸痛靈組相比，在頸肩部疼痛、上肢麻木、擠壓試驗、臂叢牽拉試驗等方面亦有顯著的差異(P＜0.05)。在腱反射改善方面無顯著的差異(P＞0.05)。說明葛根湯組在治療8周後的症狀體徵改善方面明顯優於頸痛靈組。
2.治療12周後，葛根湯組與頸痛靈組相比，在頭暈、耳鳴改善方面，有非常顯著的差異(P＜0.01)。其它症候總有效率，葛根湯組均高於頸痛靈組。
3.同組在治療12周後，與治療8周時相比較，葛根湯組在腱反射改善方面，有顯著的差異(P＜0.05)。提示腱反射的恢復可能需要更長的時間。頸痛靈組中，部分症狀體徵亦有顯著的改善(P＜0.05)。
4.頸痛靈組在治療12周後，其症狀體徵才有明顯的改善(P＜0.05＝，提示其療程以12周或更長為宜。
表2治療8周後兩組療效評價組別例數 臨床治癒(％) 顯效(％) 有效(％) 無效(％) 總有效率(％)葛根湯組 60 10(16.7)20(33.3) 22(36.7) 8(13.3) 86.7頸痛靈組 60 8(13.3) 16(26.7) 18(30.0) 18(30.0) 70.0葛根湯組與頸痛靈組比較P＜0.05表3 治療12周後兩組療效評價組別例數 臨床治癒(％) 顯效(％) 有效(％) 無效(％) 總有效率(％)葛根湯組 6014(23.3) 22(36.7) 20(33.3) 4(6.7) 93.3頸痛靈組 608(13.3) 16(26.7) 24(40.0) 12(20.0) 80.0葛根湯組與頸痛靈組比較P＜0.05表2、3顯示1.葛根湯組在治療8周後，與頸痛靈組相比，其有效率已有非常明顯差異(P＜0.01)。表明中藥治療以8周為一療程是適宜的。
2.葛根湯組與頸痛靈組在繼續治療至12周後，其有效率相比，葛根湯組仍高於頸痛靈組。小結1.中藥組和頸痛靈組均有改善各症狀體徵和有一定有效率。中藥組療效以8周為宜，頸痛靈組療效以12周或更長為宜。
2.中藥組在8周和12周後的療效評定中均顯著高於頸痛靈組(P＜0.05＝，說明中藥組不僅療效佳，而且療程也相應短。
3.葛根湯組患者中，有2人出現胃部不適，囑飯後服用後即消除，頸痛靈組患者中，有6人出現胃部不適，囑飯後服用後仍有3人胃部症狀不能消除，另有4人服藥後出現頭暈症狀加重，可能由於含有擴血管的藥物。
4.X線變化情況葛根湯組在治療8周及12周後，僅生理弧度有改善者分別為4人和2人；頸痛靈組分別為2人和3人，其它X線徵象治療前後無明顯變化。
隨著現代社會生活節奏加快，低頭工作方式人群增多，電腦、空調、冰箱、汽車的廣泛使用，人們遭受風寒溼邪侵襲、屈頸的可能性都大幅度增加，造成頸椎病的患病率不斷上升。本發明治療頸椎病的中藥複方製劑，通過發汗解表、生津液、濡經脈之功效，明顯減輕或消除痺證型頸椎病患者頸手臂疼痛、放射痛、麻木、功能障礙等症狀，特別適用於各型頸椎病、肩周炎、腰椎間盤突出症、坐骨神經痛等疾病的治療，提高治癒率。本發明治療頸椎病的中藥複方製劑療效顯著、安全無毒、服用方便，對頸椎病的治療具有很好的社會效益和經濟效益。
具體實施例方式
實施例1藥物製備取10Kg葛根、6Kg麻黃、8Kg桂枝、8Kg芍藥、8Kg炙甘草加200L水煎煮兩次，合併濾液，靜置，濾過，濾液用氫氧化鈉調PH11，乙醚萃取，水層用水飽和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，收集洗脫液，分別將洗脫液與乙醚萃取液減壓濃縮至相對密度1.24～1.26(70℃)，真空乾燥，粉碎成細粉，加入輔料，混勻，製成水丸(規格0.15克/丸)。
實施例2藥物製備取12Kg葛根、8Kg麻黃、6Kg桂枝、6Kg芍藥、8Kg炙甘草加200L水煎煮兩次，合併濾液，靜置，濾過，濾液用氫氧化鈉調PH11，乙醚萃取，水層用水飽和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，收集洗脫液，分別將洗脫液與乙醚萃取液減壓濃縮至相對密度1.24～1.26(70℃)，真空乾燥，粉碎成細粉，加入輔料，混勻，壓片，包衣，製成片劑(規格0.12克/片)。
實施例3藥物製備取10Kg葛根、8Kg麻黃、6Kg桂枝、8Kg芍藥、8Kg炙甘草加200L水煎煮兩次，合併濾液，靜置，濾過(規格250ml/瓶)。
實施例4藥物製備取14Kg葛根、8Kg麻黃、6Kg桂枝、6Kg芍藥、6Kg炙甘草加水煎煮兩次，合併濾液，靜置，濾過，濾液用氫氧化鈉調PH12，乙醚萃取，水層用水飽和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，收集洗脫液，分別將洗脫液與乙醚萃取液減壓濃縮至相對密度1.24～1.26(70℃)，真空乾燥，粉碎成細粉，加入輔料，混勻，制顆粒(規格5克/袋)。
實施例5藥物製備取14Kg葛根、4kg麻黃、8Kg桂枝、6Kg芍藥、8Kg炙甘草加200L水煎煮兩次，合併濾液，靜置，濾過，濾液用氫氧化鈉調PH12，乙醚萃取，水層用水飽和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，收集洗脫液，分別將洗脫液與乙醚萃取液減壓濃縮至相對密度1.24～1.26(70℃)，真空乾燥，粉碎成細粉，加入輔料，混勻，裝膠囊(規格250mg/粒)。
實施例6
張××，女，50歲。頸項疼痛板滯，手臂麻木二年餘。二年前始發頸項疼痛板滯不舒，並逐漸加重，現疼痛難忍，夜間尤甚，痛致難以入睡。並有手臂麻木，頭暈畏寒，二便尚可，胃脘不適。檢查頸活動受限(+)，頸椎壓痛(+++)，Hoffman’s(±)，苔白膩質紫，脈弦細。服用葛根丸每次12粒，每天3次，共14日。複診時，疼痛已緩，但手麻尚有，苔薄脈細。原法出入，繼續服用葛根丸每次12粒，每天3次，共14日，再診時，症狀已緩。
實施例7王××，男，47歲。主訴頸肩疼痛5年，伴右半身麻木，右手無力，持物不穩，行走困難，受寒加重。檢查頸後疼痛，頸椎壓痛(+)，頸活動受限(±)，Hoffman’s(±)，右手握力3級，行走困難，便溏溲多，夜寐失寧。MRI攝片檢查示C5/6椎間盤膨出，神經根受壓明顯。苔薄膩，脈沉細。辯證神經根型頸椎病。治則祛風除溼散寒、溫經通絡、調和營衛。服用葛根片3片，一日3次，共14日後，體松肢輕，右手麻木減少。復檢右手肌力正常，Hoffman’s氏徵(-)，頸椎壓痛(+)。再服葛根片3片，一日3次，共14日後，諸症狀均見緩解。
實施例8洪××，女，31歲。首診日期1999年7月8日。主訴頸項強痛，牽掣右肩一年。現病史一年來，患者頸項強痛、牽掣右肩，時有發作。開始時，僅以「落枕」而治，而發作次數頻度越來越高，每每於感受風寒後誘發。頸項及右肩肌肉板滯，發僵，轉頸也困難。右肩有牽掣作麻感。檢查頸椎兩側肌肉緊張，僵硬，C5～6、C6～7棘突間壓痛(+)；Hoffman徵(-)。X線示頸椎生理弧度變直。苔薄，脈細緊。辨證風寒痺阻，營衛失和。治則疏風通絡，和營解肌。處方葛根湯加減。二診99年8月6日。藥後諸恙已瘥，頸壓痛(-)，頸部肌肉已無板滯僵硬感。前方7劑鞏固療效。
實施例9宮××，男，45歲。頸項疼痛板滯，手臂麻木5年餘。始發頸項疼痛板滯不舒，並逐漸加重，疼痛難忍，難以入睡，伴有手臂麻木，畏寒，胃脘不適。檢查頸活動受限(+)頸椎壓痛(+)，咽部充血(++)，Hoffman’s(+)，苔白膩，脈弦。服用葛根顆粒1袋，每日3次，共14日。複診時，疼痛已緩，繼續服用葛根顆粒1袋，每日3次，共14日。再診時，症狀已緩。
實施例10黃×，男，47歲。首診日期1999年4月19日。主訴頸項疼痛，咽喉疼痛二周。無外傷史。現病史患者兩周來，頸項牽掣疼痛，涉及左肘酸楚，轉頸困難。自覺在過久低頭操作電腦後引致。遇寒痛甚，得熱則痛減輕。二便尚可，夜寐欠安，胃納尚好。檢查頸部肌肉緊張度略高，頸椎旁壓痛(+)，並較廣泛，C2～3橫突壓痛(+)，Hoffman’s徵(-)。X線示頸椎生理弧度變直，C2～7頸椎骨質增生，C3～4、C4～5、C5～6、C6～7椎間隙均有不同程度狹窄。苔薄黃膩，質紫，脈細弦。服用葛根膠囊3粒，一日3次，共14日後，頸痛胸悶緩解，體松肢輕，二便正常。復檢肌力正常，Hoffman’s氏徵(-)，頸椎壓痛(+)。再服葛根膠囊3粒，一日3次，共14日後，諸症狀均見緩解。
權利要求
1.一種治療痺證型頸椎病的中藥複方製劑，其特徵在於該中藥複方製劑包括由重量百分比為25％～35％葛根、10％～20％麻黃、10％～20％桂枝、10％～20％芍藥、10％～20％炙甘草的提取物與藥用輔料組成。
2.一種如權利要求1所述的一種治療痺證型頸椎病的中藥複方製劑的製備方法，其特徵在於該方法包括下列步驟取配方量的葛根、麻黃、桂枝、芍藥、炙甘草加水煎煮兩次，合併濾液，靜置，濾過，濾液用氫氧化鈉調PH10～12，乙醚萃取，水層用水飽和正丁醇萃取，所得萃取液上大孔吸附樹脂，乙醇洗脫，收集洗脫液，分別將洗脫液與乙醚萃取液在70℃條件下減壓濃縮至相對密度1.24～1.26，真空乾燥，粉碎成細粉，混合，按常規製劑方法製成各種丸劑、片劑、異型片劑、顆粒劑、湯劑、膠囊劑及外用塗膜、乳劑、巴布劑製劑。
3.一種包括由重量百分比為25％～35％葛根、10％～20％麻黃、10％～20％桂枝、10％～20％芍藥、10％～20％炙甘草的提取物在製備治療痺證型頸椎病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及中藥製劑技術領域。本發明公開了一種治療痺證頸椎病的中藥複方製劑。本發明的製劑包括由重量百分比為25％～35％葛根、10％～20％麻黃、10％～20％桂枝、10％～20％芍藥、10％～20％炙甘草的提取物與藥用輔料組成的。本發明的製劑經臨床證實對風寒溼痺證型頸椎病的治療有較好的效果，並能用於風寒溼刺激導致的肩周炎、腰椎間盤突出症、坐骨神經痛等疾病。本發明提供了製備方法。
文檔編號A61K9/20GK1544019SQ20031010896
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月28日 優先權日2003年11月28日
發明者施杞, 王擁軍, 劉梅, 施 杞 申請人:上海中醫藥大學