阿齊沙坦酯或其鹽的合成方法及其中間體和中間體的合成方法

2023-05-11 03:50:56 1

阿齊沙坦酯或其鹽的合成方法及其中間體和中間體的合成方法
【專利摘要】本發明涉及醫藥領域，具體涉及阿齊沙坦酯或其鹽的合成方法、及其中間體和中間體的合成方法。本發明提供新的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，解決合成阿齊沙坦酯收率低，副產物多的問題。另外，本發明還提供了阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體及其兩種製備方法本發明在合成過程中，先引入阿齊沙坦酯的醇片段，先形成阿齊沙坦酯的部分，再合成環合結構片段，反應過程中避免了阿齊沙坦酸結構中羰基二咪唑結構存在活性氫發生副反應導致的產率降低的問題，反應產率得到了大幅提高，使得成品純化更為容易，特別適合於工業化生產。
【專利說明】阿齊沙坦酯或其鹽的合成方法及其中間體和中間體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，具體涉及阿齊沙坦酯或其鹽的合成方法及其中間體和中間體的合成方法。
【背景技術】
[0002]阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil、INN、代碼TAK-491)是一種選擇性血管緊張素II受體拮抗劑，具有降壓和中樞神經作用。為阿齊沙坦的前體藥物，2010年4月28日，日本武田製藥公司(Takeda)所研發的該藥物完成了三期臨床試驗，2011年獲得美國FDA批准，該藥物為一種血管緊張素II受體拮抗劑，可單獨使用或與其它降血壓藥物一起使用，被視作坎地沙坦酯的下一代產品。
[0003]現有技術，例如專利CN1946717，CN102344415和CN102731491中，阿齊沙坦酯的制
備均是如下式所示，先製備獲得阿齊沙坦酸後製備成酯，
[0004]
【權利要求】
1.合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，包括:先進行水解成醇反應，然後進行成環反應得到阿齊沙坦酯或其鹽。
2.根據權利要求1所述的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，其特徵在於:具體包括如下步驟: 1)將式(5)所示的化合物水解獲得式(4)所示的化合物:
3.根據權利要求2所述的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，其特徵在於:所述的步驟3)中的式(6)化合物中X為滷素或羥基，步驟3)是在鹼性試劑存在，有機溶劑的條件下進行。
4.根據權利要求3所述的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，其特徵在於:所述式(6)化合物中X為氯，步驟3)在碳酸鉀和丙酮體系中進行反應。
5.根據權利要求2-4任一所述的合成阿齊沙坦酯或其鹽的方法，其特徵在於:所述步驟4)為將式(2)所示的化合物與氯甲酸酯反應並關環製備獲得阿齊沙坦酯或其鹽；或將式(2)所示的化合物與羰基二咪唑、碳酸酯、碳酸酯酸酐或光氣反應製備獲得阿齊沙坦酯或其鹽。
6.式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體:
7.權利要求6所述式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體的製備方法，其特徵在於:包括如下步驟: a.將式(4)所示的化合物與羥胺反應製備獲得式(3)所示的化合物:
8.權利要求6所述式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體的製備方法，其特徵在於:包括如下步驟: A.將式(4)所示的化合物與式(6)所示的化合物在鹼性試劑存在，有機溶劑的條件下進行反應，製備獲得式(3』)所示的化合物:

9.權利要求7或8所述式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體的製備方法，其特徵在於:所述式(6)化合物中X為氯。
10.權利要求7或8所述式(2)所示阿齊沙坦酯或其鹽的合成中間體的製備方法，其特徵在於:所述式(4)所示的化合物為將式(5)所示的化合物水解獲得:
【文檔編號】C07D413/14GK103588765SQ201310557717
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年11月11日 優先權日:2013年11月11日
【發明者】葉天健, 鬱光亮, 張績生, 馬蘇旺 申請人:浙江永寧藥業股份有限公司