(S)－腺苷－L－甲硫氨酸(SAMe)的新應用的製作方法
2023-05-11 12:10:01
專利名稱：：(S)－腺苷－L－甲硫氨酸(SAMe)的新應用的製作方法(S)-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe)及其鹽類已為眾所周知，見EP-PS162.323。還有關於SAMe原則上具有抗缺血的作用的報導(歐洲藥理學雜誌，144期，211頁，1987年；日本藥理學雜誌，46期，225頁，1988年；歐洲藥理學雜誌，166期，231頁，1989年；日本藥理學雜誌，52期，141頁，1990年)。根據JP-PS1.686.947，SAMe應用於各種不同的與中樞性損害有關的適應症。該文獻說明了100mg至1550mg的日劑量。由AttieMemoriedellaSocietaMedicadelLazio，AnnoI，第3期，1983年，1-14頁已知可以用3或5g/目的SAMe劑量治療腎功能衰竭的病人。在日本藥理學雜誌第49期119-124頁(1989年)中也說明了當SAMe的劑量為100mg/kg時對鈣含量和糖代謝以及對大鼠短暫性缺血後的死亡率的影響。然而SAMe的抗缺血作用僅見於治療整個性和短暫性的腦缺血。整個性腦缺血是以腦供血完全缺失為基礎的，例如當出現心搏停止時。已知一種物質對整個性缺血時的治療效果不適用於其它腦缺血性疾病，尤其是不適用於例如由於顱內血管閉塞所引起的灶性缺血(腦血管性腦代謝雜誌(Cerebrovasc.BrainMetab.Rev.)，第2期1頁，1990年)。以下為灶性缺血的最重要發病機制，這些缺血可以出現損害甚至於致死-急性栓塞性局部缺血，例如心源性栓塞、脂肪栓塞、氣泡栓塞-血栓性局部缺血，屬於此類有所謂的腦微血管病和腦大血管病-血液動力學原因例如因血管痙攣所引起的灶性缺血-因免疫學機制、炎性機制所引起的局部缺血。屬於此類的還有由於止血性和免疫性的系統性疾病所引起的局部缺血-與血管疾病的特殊形式和其它少見原因有關的灶性缺血-由創傷性腦、脊髓損傷直接或間接引起的灶性缺血(例如佔位性的顱內出血或硬膜下出血、硬膜外出血，腦挫傷和裂傷)。本發明的對象是SAMe及其生理耐受的鹽類以至少2000mg/日/病人的劑量的應用，用於經胃腸外治療因持久性灶性缺血所引起的損害。SAMe優選以與生理耐受性酸的鹽的形式應用。優選的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯碘酸和丁二磺酸。擬定和推薦SAMe及其鹽類以至少2000mg/日/病人、尤其是至少3000mg/日/病人和優選以至少7000mg/日/病人的劑量用於以上適應症。本發明的高劑量為該藥物配製中的主要教導。SAMe按照常用的方式經胃腸外(靜脈內、動脈內或肌內)用藥，其中優選靜脈內用藥方式。以上說明的劑量可以多天在1至24小時的時間內給病人注射。可以將SAMe及其鹽類以常用的液體藥劑形式應用，例如以溶液的形式。藥劑形式所包含的活性物質的量一般為1至50％優選5至20％。特別適合於本發明的應用的藥劑形式於水中含有6-18重量％SAMe和賴氨酸。這樣一種藥劑形式例如可以有以下組成400mgSAMe、324.3mgL-賴氨酸、11.5mgNaOH和472.1mg水用於注射。令人驚異地發現與其它的治療方法相比較，在以高於2000mg的劑量範圍應用SAMe治療灶性缺血時呈現死亡率的降低。SAMe對灶性缺血性損害所產生的降低死亡率的作用可以通過以下以腦為實施例的臨床實驗來顯示對中風病人在雙盲條件下進行二個安慰劑對照的實驗。對活性藥物組病人以每天2400或3200mgSAMe的劑量靜脈內注射14天進行治療。在此條件下未出現引人注意的副作用。正如表1所示，與安慰劑組相比較，用SAMe治療在二個活性藥物組中都有明顯降低的死亡率。本實驗的一個特別之處在於一般在缺血發作後12-24小時之內開始治療病人，即出現血循環障礙後的數個小時內還可以顯示該臨床效果。表1權利要求1.(S)-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe)及其生理耐受的鹽類以至少2000mg/日/病人的劑量的應用，用於經胃腸外治療因持久性灶性缺血所引起的損害。2.按照權利要求1的應用，其特徵為SAMe或其生理耐受鹽類的擬定劑量為至少3000mg/日/病人。3.(S)-腺苷-L-甲硫氨酸及其生理耐受鹽類的應用用於製備一種藥物，該藥物以至少為2000mg/日/病人的劑量用於經胃腸外治療因持久性灶性缺血所引起的損害。4.治療患有因持久性灶性缺血所引起的損害的病人的方法，其特徵為以至少2000mg/日/病人的(S)-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe)的劑量對這些病人用藥。全文摘要SAMe及其生理耐受鹽類以每日每個病人2000mg以上的劑量的應用,用於經胃腸外治療因持久性灶性缺血所引起的損害。文檔編號A61P43/00GK1182367SQ96193498公開日1998年5月20日申請日期1996年4月13日優先權日1995年4月26日發明者G·尼米特,C·迪帕多瓦,L·斯扎伯,G·格羅斯申請人:諾爾股份公司