一類苯並噁唑衍生物及其醫藥應用的製作方法
2023-05-02 20:30:46 1
專利名稱：一類苯並噁唑衍生物及其醫藥應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一類具有式(I)結構的苯並噁唑衍生物，及這些化合物的醫藥用途。
背景技術：
PARP, poly (ADP-ribose)polymerase,即聚(腺苷酸二磷酸核糖)聚合酶，存在於所有哺乳動物細胞及大多數真核細胞中，是一類蛋白質翻譯後的修飾酶，主要負責利用NAD+將ADP核糖單元加成到DNA (或者各種受體蛋白上)，參與聚ADP核糖基化過程。因此，PARP與基因的轉錄調控、蛋白的降解以及細胞的增殖分化等密切相關。研究發現，PARP在促進DNA修復，控制RNA轉錄，調節細胞死亡和控制免疫應答等方面發揮著重要作用，這些作用促使利用PARP抑制劑有可能用於一些疾病的治療，這些疾病包括缺血性再灌注損傷、膿毒性休克、神經毒性、炎性疾病、多發性硬化症、HIV、B肝、糖尿病和癌症等。治療癌症是PARP抑制劑的一個非常重要應用，PARP抑制劑能通過增加癌細胞的凋亡、限制癌症生長轉移發揮作用；PARP還能通過增強癌症治療中的放療和化療的治療效果，達到協同增效作用；另外，PARP抑制劑在BRCAl或BRCA2缺陷、突變的癌症中有著更好的期待療效。
發明內容
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的苯並噁唑衍生物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1選自氟或氯； m為0或I ;R2 為(CH2)nR5 ；n 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ； R3和R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C6-Cltl芳基； 或者R3、R4與它們所連接的氮原子一起形成6元環，所述6元環是飽和的或不飽和的，包括與R3、R4所連接的氮原子在內，所述6元環中含有一個或多個各自獨立地選自0、S或N的雜原子；所述6元雜環可選地被一個或多個任選的C1-C6烷基、苯基、苯甲基或取代苯基所取代，所述取代苯基為苯基獨立地被一個或多個任選的滷素、C1-C6烷基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷氧基取代； R5選自氫、滷素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)-R6, -C(O)-O-R'苯基、苯氧基、苯並噁唑基乙烯基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基、-C (0) -R6、苯基、苯氧基、苯並噁唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基獨立可選地被一個或多個任選的齒素X1-C6燒基、C1-C6燒氧基、-C (0) -R8、-C (0) -0-R9、硝基、氰基、氨基、苯基或苯氧基所取代； R6> R7> R8> R9獨立地為C1-C6烷基。
3.根據權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1為氟； m為I ;R2 為(CH2)n R5 ；n 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ； R3和R4獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基；或者R3、R4與它們所連接的氮原子一起形成飽和的6元環，包括與R3、R4所連接的氮原子在內，所述6元環中含有一個或多個各自獨立地選自0、S或N的雜原子；所述6元雜環可選地被一個或多個任選的C1-C6烷基、苯基或苯甲基所取代； R5選自氫、滷素X1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C (O) -R6、苯基、苯氧基、苯並噁唑基、環丙基、乙烯基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(0)-R6、苯基、苯氧基、苯並噁唑基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基獨立可選地被一個或多個任選的滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O) -O-R9、硝基、氰基、氨基、苯基或苯氧基所取代； R6、R9獨立地為C1-C4烷基。
4.化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的化合物選自
5.藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和可藥用載體。
6.根據權利要求I至4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於抑制PARP活性的藥物中的應用。
7.根據權利要求I至4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療因PARP活性抑制而改善的疾病；所述疾病選自血管疾病、膿毒性休克、缺血損傷、神經毒性、出血性休克、炎性疾病或多發性硬化症。
8.根據權利要求I至4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，所述藥物作為腫瘤治療的輔助手段或者用於強化放療和/或化療對腫瘤的治療。
9.根據權利要求I至4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療癌症，其中所述治療癌症是指針對BRCAl或BRCA2缺陷、突變表型的癌症。
10.根據權利要求9的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者前列腺癌等。
全文摘要
本發明提供了一種具有式(I)結構的苯並噁唑衍生物及其這些化合物作為聚(ADP-核糖)聚合酶活性抑制劑的用途。本發明還提供了這些化合物的製備方法。這些化合物對聚(ADP-核糖)聚合酶具有較好的抑制作用，可應用於製備治療聚(ADP-核糖)聚合酶相關性疾病的藥物。
文檔編號A61P9/10GK102617502SQ20121007314
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月19日 優先權日2012年3月19日
發明者叢欣, 劉肇彧, 吳剛, 宋琦, 沈晗, 袁雲霞, 趙勇, 辛敏行, 金秋, 陳吉 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司