一種白葉藤鹼衍生物及其作為抗菌劑的應用及利用其製備的抗菌藥物的製作方法

2023-06-02 02:06:21

一種白葉藤鹼衍生物及其作為抗菌劑的應用及利用其製備的抗菌藥物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種白葉藤鹼衍生物及作為抗菌劑的應用及利用其製備的抗菌藥物。實驗證明，本發明所涉及的白葉藤鹼衍生物對多種革蘭氏陽性菌及多種革蘭氏陰性菌具有很強的抑制作用，可用於製備有效的抗菌藥物。所述的白葉藤鹼衍生物的化學結構式如式I所示，式中R1、R2如說明書所定義。
【專利說明】-種白葉藤鹼衍生物及其作為抗菌劑的應用及利用其製備 的抗菌藥物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種白葉藤鹼衍生物及作為抗菌劑的應用及利用其製備的抗菌藥物。 該藥物對多種革蘭氏陽性菌及多種革蘭氏陰性菌具有很強的抑制作用。

【背景技術】
[0002] 千百年來，人們面對細菌的感染束手無措，只能等待死神的召喚，細菌的感染包括 各種炎症排在致人死亡疾病的第一位。1928年弗萊明發現了青黴素，青黴素的出現被認為 上個世紀醫藥行業最偉大的發現，不僅推動了各類藥物的研發，而且使人類的平均壽命至 少延長了 10歲。隨著青黴素的發現，唾諾麗類、四環素類W及大環內醋類為代表的系列抗 生素相繼開發出來，有效地預防、治療W及控制了人類所面臨的細菌感染，為保障人類身體 健康、提高生活品質做出了巨大的貢獻。隨後的二、H十年進入了抗生素研發的黃金時代， 在該一時期，科學家們對已知的藥物進行結構修飾，併合成了大量的新化合物，從中篩選出 更具特色的新一代抗生素。該些抗菌藥物改善了抗菌譜、抗菌活性、藥代動力學性質（PK)、 給藥方案W及毒性等方面，使臨床上治療各種細菌感染成為可能。但是，近年來，隨著抗菌 藥物的廣泛應用，尤其是抗生素的濫用，導致細菌耐藥呈逐年上升趨勢，給感染性疾病的治 療帶來極大的困難。因此，日益嚴重的細菌耐藥問題促進了新的抗耐藥菌活性化合物的篩 選及機制研究工作。


【發明內容】

[0003] 本發明的目的是提供一系列新的雙取代白葉藤鹼衍生物，W及該類化合物在製備 抗菌藥物中的用途。
[0004] 本發明是通過W下技術方案實現的：
[0005] -種白葉藤鹼衍生物，其特徵在於：結構式如式I所示：
[0006]

【權利要求】
1. 一種白葉藤鹼衍生物，其特徵在於：結構式如式I所示： 式I中
D環取代基位置為7位、8位或9位；η= 1，2或3成為N(CH3)2或CH2N(CH3)2 ;R2為CH2N(CH3)2。
2. 根據權利要求1所述的白葉藤鹼衍生物，其特徵在於：製備方法包括以下步驟： (1) 190-210gPPA先經 85-95°C預熱 28-32 分鐘，快速加入 8-12g原料 2-(2-(Y-苯 氧基）乙醯氨基）-苯甲酸、其中Y是2, 3或4,攪拌均勻後，迅速升溫至125-135?，反應 25-35min，冷卻至45-55°C後，將產物緩慢倒進I. 8-2. 2mol/l的碳酸鈉的冰水溶液中，攪拌 至溶液中固體呈絮狀，過濾，乾燥，得到灰色白葉藤酮類似物粗品；將乾燥後的白葉藤酮類 似物粗品全部加入到300ml左右的氯仿中，攪拌至均勻渾濁狀態，加入2. 8-3. 2倍摩爾量的 氯化試劑二氯亞碸和〇. 8-1. 2ml催化劑DMF，反應2-5個小時，減壓蒸去氯仿和未反應的二 氯亞碸，加入適量冰水，用碳酸氫鈉緩慢調節PH= 6. 8-7. 2,析出大量淡黃色固體粉末，過 濾收集固體，固體用矽膠柱層析純化，氯仿為流動相，得白色固體產物； (2) 1.4-1.68所得白色固體產物溶於115-1251111二氯甲烷中，凡保護條件下在-251：低 溫反應器中緩慢滴加2. 8-3. 2倍摩爾量的BBr3/CHCl2，滴加完畢後緩慢恢復到室溫，繼續攪 拌22-26小時，反應結束後先後用甲醇和水淬滅反應體系，蒸去二氯甲烷有淡黃色固體析 出，過濾，洗滌，乾燥，固體用氯仿為流動相矽膠柱層析純化得淡黃色產品； (3) 1.8-2. 2g步驟（2)所得淡黃色產品溶於75-85mL乾燥四氫呋喃中，加入2. 8-3. 2 倍摩爾量的多聚磷酸和2. 8-3. 2倍摩爾量的醇胺，N2保護，冷卻到0°C左右，在攪拌過程中 滴加2. 8-3. 2倍摩爾量的DEAD，反應5. 8-6. 2h，過濾，蒸乾溶劑，乾燥，柱層析純化得白色產 品； (4) 取14-16g苯酚，加熱到38-42°C至完全溶解，加入0· 08-0. 12mol步驟（3)所得白 色產品，攪拌均勻後升溫到52-57°C，繼續攪拌4. 5-5. 5個小時，再加入5. 5-6. 5倍摩爾量的 氨基側鏈，升溫至115_125°C，反應7. 5-8. 5個小時，冷卻，將產物傾入適量冰水中，調節PH 為弱鹼性，二氯甲烷萃取，回收蒸去溶劑後的固體，矽膠柱層析純化得到目標產物。
3. 根據權利要求2所述的白葉藤鹼衍生物，其特徵在於：步驟（4)所述的弱鹼性指的 是PH值為 7. 8-8. 2。
4. 一種如權利要求1所述的白葉藤鹼衍生物作為抗菌劑的應用。
5. 根據權利要求4所述的一種白葉藤鹼衍生物作為抗菌劑的應用，其特徵在於，所述 的白葉藤鹼衍生物能夠抑制革蘭氏陽性菌。
6. 按照權利要求4所述的一種白葉藤鹼衍生物作為抗菌劑的應用，其特徵是，所述的 白葉藤鹼衍生物能夠抑制革蘭氏陰性菌。
7. -種利用如權利要求1所述的白葉藤鹼衍生物製備的抗菌藥物，其特徵在於：該藥 物由權利要求1所述的白葉藤鹼衍生物以及藥學上可接受的輔助劑製得。
8. 根據權利要求7所述的利用白葉藤鹼衍生物製備的抗菌藥物，其特徵是其劑型為注 射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
【文檔編號】A61P31/04GK104447772SQ201410707348
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月26日 優先權日:2014年11月26日
【發明者】汪安勇, 章麗麗, 李家斌, 徐元宏, 李增 申請人:安徽醫科大學第一附屬醫院