磷酸肌酸鈉的製備方法

2023-09-11 18:21:35 1

專利名稱：磷酸肌酸鈉的製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥工程技術領域，涉及磷酸肌酸鈉的製備方法，尤其涉及心血管系統藥物磷酸肌酸鈉的製備方法。
背景技術：
磷酸肌酸鈉由歐輝製藥廠開發，1992年首先在義大利上市，目前已經在俄羅斯、波蘭、阿根廷等國家上市。1995年我國開始進口本品，商品名「護心通」，2000年國家藥監局批准義大利阿爾法韋士曼製藥公司的「裡爾統」(Neoton)在中國上市。磷酸肌酸鈉英文名為Creatine PHospHate Sodium,化學名稱為N-[亞氨基(膦氨基)甲基]_N_甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物，CAS :922-32-7，分子量327. 14，化學結構式如下
權利要求
1.一種磷酸肌酸鈉的製備方法，其特徵在於包括如下步驟 a)三氯氧磷與水在0°C 10°C的溫度條件下反應2 3h生成氯磷酸；
2.根據權利要求I所述的磷酸肌酸鈉的製備方法，其特徵在於還包括步驟e)，將步驟d)中得到磷酸肌酸鈉加入水和無水こ醇，水和無水こ醇的體積比為1:3 4，析晶、過濾、真空乾燥得到磷酸肌酸鈉成品。
3.根據權利要求I或2所述的磷酸肌酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟b)中S-甲基異硫脲硫酸鹽與氯磷酸的摩爾比為I:廣2，反應溫度為20°C 60°C，反應時間為2飛h。
4.根據權利要求I所述的磷酸肌酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟b)中的偶極非質子溶劑選自ニ甲基甲醯胺、ニ甲亞碸、こ腈、丙酮、吡唆、ニ惡烷、六甲基磷醯胺中的ー種。
5.根據權利要求3所述的磷酸肌酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟c)中磷醯化S-甲基異硫脲與肌氨酸的摩爾比為1:廣I. 2，反應溫度為20°C 40°C，反應時間5 8 h。
6.根據權利要求I所述的磷酸肌酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟d)中所加無水こ醇與步驟c)中所加水的體積比為1:3 4。
7.根據權利要求I所述的磷酸肌酸鈉的製備方法，其特徵在於真空乾燥的乾燥溫度為45。。。
8.根據權利要求I所述的磷酸肌酸鈉的製備方法，其特徵在於步驟a)中三氯氧磷與水的摩爾比為1:2。
全文摘要
本發明涉及一種磷酸肌酸鈉的製備方法。包括如下步驟a)三氯氧磷與水在0℃~10℃的溫度條件下反應2~3h生成氯磷酸；b)S-甲基異硫脲硫酸鹽與氯磷酸在偶極非質子溶劑中反應生成磷醯化S-甲基異硫脲；c)磷醯化S-甲基異硫脲加水溶解後與肌氨酸反應生成磷酸肌酸；d)磷酸肌酸加入氫氧化鈉或者甲醇鈉調節pH至8~9後，加入無水乙醇，析晶、過濾、真空乾燥得到磷酸肌酸鈉。本發明通過將三氯氧磷製備成氯磷酸這一活性物質來引入磷酸基團，使得三氯氧磷的用量大大減小，並且對環境的汙染也相應減輕，本發明為無鋇工藝，不引入重金屬、安全，副產物均為氣體，後處理簡單、且收率高、生產成本低。
文檔編號C07F9/22GK102633833SQ20121009822
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月6日 優先權日2012年4月6日
發明者郭昭 申請人:南京臣功製藥股份有限公司