一種阿立哌唑合成新工藝的製作方法

2023-09-12 04:05:40 5

一種阿立哌唑合成新工藝的製作方法
【專利摘要】一種阿立哌唑的製備方法，包括以下步驟：以四氫呋喃為原料，在氯化鋅催化下與對甲苯磺醯氯反應，快速溫和、高產量地得到對甲苯磺酸4-氯丁酯；對甲苯磺酸4-氯丁酯在溶劑和鹼作用下與7-羥基喹啉酮反應生成4-氯丁氧基喹啉酮；4-氯丁氧基喹啉酮與哌嗪鹽酸鹽在一定溶劑和鹼反應生成阿立哌唑。該工藝所得中間體4-氯丁氧基喹啉酮及最終產物阿立哌唑中二聚物含量低，避免了除去二聚物的繁瑣、低效、費時。同時整個過程簡單、產量高、安全、低成本。
【專利說明】一種阿立脈唑合成新工藝
【技術領域】:
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，涉及抗精神病藥物阿立哌唑的製備方法。
技術背景:
[0002]阿立哌唑(aripiprazole,式I),化學名稱為7_ {4_[4_ (2, 3_ 二氯苯基)_1_哌嗪基]丁氧基} _3，4-二氫-2 (IH)-喹諾啉酮，由日大冢公司1988年開發，2002年11月15日獲美國FDA批准，用於治療精神分裂症，為首個第三代非典型抗精神病新藥。阿立哌唑與現已上市的典型及非典型抗精神病藥的作用機制完全不同，為多巴胺D3受體部分激動劑、5-HT1A受體部分激動劑和5-HT2A受體拮抗劑。研究表明，該藥是多巴胺_5_羥色胺系統穩定劑；與已上市的典型及非典型抗精神病藥相比，它對精神病陰性症狀的療效更好，發生錐
體外系反應和體重增加等不良反應的概率很小，因而具有廣闊的市場前景。
[0003]
【權利要求】
1.一種阿立哌唑的製備方法，其步驟為4-氯丁氧基喹啉酮與哌嗪鹽酸鹽在一定溶劑和鹼中反應生成阿立哌唑。
2.如權利要求1所述，4-氯丁氧基喹啉酮是通過對甲苯磺酸4-氯丁酯在一定溶劑和鹼作用下與7-羥基喹啉酮反應來製備的。
3.如權利要求2所述，對甲苯磺酸4-氯丁酯的製備是以四氫呋喃為原料，在氯化鋅催化下與對甲苯磺醯氯反應快速溫和、高產量地得到。
4.權利要求3所述步驟中，四氫呋喃與對甲苯磺醯氯的摩爾比為1~1.5: 1，優選為1.2: 1 ;反應溫度為50°C~120°C，優選為70°C~100°C;氯化鋅的用量與四氫呋喃的摩爾比為10%~0.1%ο
5.如權利要求2所述步驟中，所用溶劑可以是乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙腈、DMF等，所用鹼可以是氫氧化鈉、碳酸鉀等無機鹼，也可以是三乙胺、吡啶等有機鹼；7-羥基喹啉酮與對甲苯磺醯氯丁酯的摩爾比為1~10，優選的為1.2~5當量，更優選的為2~3當量；反應溫度為室溫~100°C，反應時間為3~5小時。
6.如權利要求1所述步驟，所用溶劑為乙醇、甲醇、7jC、DMF或它們的混合物等，所用鹼為NaOH，KOH，Na2CO3, K2CO3S乙胺等，反應溫度為25°C _100°C，反應時間為2~6小時。優選的溶劑為水，鹼為碳酸鉀。
【文檔編號】C07D215/227GK103787965SQ201210431240
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月2日 優先權日:2012年11月2日
【發明者】敬炳文, 史慧, 趙正達 申請人:張家港九木科技有限公司