一種合成3-（4-氨基-1-異吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法

2023-09-13 15:51:20 1

一種合成3-（4-氨基-1-異吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法
【專利摘要】本發明涉及醫藥領域，特別是涉及一種藥物合成領域，更為具體的說涉及一種合成3-（4-氨基-1-異吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法。基於目前3-（4-氨基-1-異吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮工業化生產難度大，後續處理工藝繁瑣等不足，公開了一種新的合成3-（4-氨基-1-異吲哚酮-2-基）哌啶-2，6-二酮的方法，創造性地改變了傳統的製備方法，以滷代反應代替了傳統的環合反應，避免了2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)的使用，無需紫外線汞燈的使用，也避免了多種高毒性反應助劑的使用，製備方法簡單、成本低廉，適合於工業化生產的要求。
【專利說明】—種合成3- (4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二
酮的方法
[0001]
【技術領域】
[0002]本發明涉及醫藥領域，特別是涉及一種藥物合成領域，更為具體的說涉及一種合成3- (4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法。
[0003]
【背景技術】
[0004]多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞增生性血液腫瘤。漿細胞具有分泌免疫球蛋白的 功能，但是大部分多發性骨髓瘤患者增生的漿細胞只產生一種稱為副蛋白
(paraprotein)或M蛋白的對身體無益的免疫球蛋白，正常的漿細胞和其它白細胞被惡性漿細胞替代，導致正常免疫球蛋白合成與分泌減少。多發性骨髓瘤細胞還侵犯身體其它組織如骨組織，並導致腫瘤發生。多發性骨髓瘤是第二大血液腫瘤，患者人數約佔所有腫瘤患者的1% ,死亡人數約佔所有癌症死亡人數的2%。
[0005]來那度胺是一種新的調節免疫型、非化學療法抗癌藥物，其化學成分與沙利度胺(thalidomide)相類似，但在實驗應用中療效更顯著，而且沒有出現服用沙利度胺所經常產生的一些副作用。
[0006]文獻報導的製備來那度胺的路線普遍為3-氨基哌啶-2，6- 二酮鹽酸鹽與2-溴甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(或2-氯甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯)縮合後再還原硝基為氨基製得來那度胺，不同製備方法的區別在於每步反應後的後處理工藝不同。
[0007]譬如，在專利W02010100476公開了一種製備來那度胺的方法，其化學反應式如下:
【權利要求】
1.一種合成3- (4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特徵是所述合成路線如下:.,卜d
2.根據權利要求1所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特徵是，所述步驟為: 步驟一、將化合物III在無機鹼的有機溶劑下，與化合物IV反應，生成化合物II，反應溫度為(T80°C ； 步驟二、將化合物II在氨氣或者尿酸的有機溶劑環境下轉化成化合物I，反應溫度為80~200。。。
3.根據權利要求2所述的合成合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特徵是，優選以下任一或任意幾個條件: 條件一，所述步驟一中無機鹼優選為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸銫中的一種； 條件二，所述步驟一中有機溶劑優選為N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的一種； 條件三，所述步驟二中有機溶劑為水、乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡啶、三乙胺中的一種。
4.一種合成3- (4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特徵是所述合成路線如下:
5.根據權利要求1所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特徵是，所述步驟為: 步驟一、將化合物III在無機鹼的有機溶劑下，與化合物IX反應，生成化合物VIII，反應溫度為(T80°C ； 步驟二、將化合物VIII在2(T80°C的條件下，轉化為化合物I， 其中， 情況一、當R為苄基、節氧羰基時，在催化劑鈕碳參與下，氫氣還原下轉化成化合物I ; 情況二、當R為叔丁氧羰基時，在無機酸溶液的作用下轉化成化合物I。
6.根據權利要求5所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特徵是，優選以下任一或任意幾個條件: 條件一，所述步驟一中無機鹼優選為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸銫中的一種； 條件二，所述步驟一中有機溶劑優選為N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的一種； 條件三，所述步驟二中反應溶劑為水、乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、吡唆、三乙胺中的一種； 條件四，當採用步驟二中情況一時，催化劑的用量為反應總量的59TlO% ； 條件五，當採用步驟二中情況二時，無機酸為鹽酸、硫酸、氫氟酸中的一種。
7.根據權利要求4所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特徵是，所述化合物IX的合成路線為:
8.根據權利要求7所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6- 二酮的方法，其特徵是，所述反應的溶劑環境為鹼性有機溶劑，反應溫度為2(T80°C。
9.根據權利要求8所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特徵是，所述鹼性有機溶劑為無機鹼的有機溶劑，所述無機鹼優選為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸銫中的一種，所述有機溶劑優選為N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、丙酮等、吡啶、三乙胺中的一種。
10.根據權利要求1或4中所述的合成3-(4-氨基-1-異吲哚酮-2-基)哌啶-2，6-二酮的方法，其特徵是，所述化合物III以化合物VII替代，
【文檔編號】C07D401/04GK103554082SQ201310509578
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月25日 優先權日:2013年10月25日
【發明者】陳本順, 周長嶽, 徐秋斌 申請人:南京歐信醫藥技術有限公司