二取代和三取代糖基紫草寧衍生物及其製備方法和應用的製作方法

2023-09-13 06:35:55

專利名稱：二取代和三取代糖基紫草寧衍生物及其製備方法和應用的製作方法
二取代和三取代糖基紫草寧衍生物及其製備方法和應用 -技術領域
本發明屬於化學製藥技術領域，具體涉及二取代和三取代糖基紫草寧的製備及其在腫瘤抑制方面的應用。二 背景技術
紫草寧及其衍生物作為具有抗腫瘤活性的天然產物，越來越受到相關研究工作者的關注，其活性衍生物的合成不斷湧現，新穎結構化合物相關報導層出不窮，這些研究表明紫草寧類新功能分子均表現出明顯的生物活性，有些更是具有很大的發展潛力。
如 Zhao Li—ming 等於 2009 年在《European Journal of Medicinal Chemistry》 第 44 期 1410-1414 頁發表的 Synthesis and antitumor activity of 6-and 2_(l_sub stituted-thio-4-methylpent-3-enyl)-5,8-dimethoxynaphthalene-l,4-diones(6 禾口 2-(1-取代-硫-4-甲基-3-烯)-5，8- 二甲氧基萘醌-1，4- 二酮合成及抗腫瘤活性)和 Zhou Wen等於2010年在《European Journal of Medicinal Chemistry》第45期6005-6011 1 ^ Semi-synthesis and anti-tumor activity of 5,8-0-dimethyl acylshikonin derivatives (5，8_ 二甲氧基醯基紫草寧衍生物半合成及抗腫瘤活性)，這些新結構的發現為紫草寧衍生物家族增添了更多新功能分子，也為紫草寧新藥物的發現提供了可能。另有相應的專利CN1420111A獲得相應羧酸酯類衍生物，活性實驗證明，紫草寧類衍生物具有端粒酶抑制活性。
M Su Ye-hua · 2010 ip $ 《European Journal of Medicinal Chemistry》 第 45 期 2713-2718 頁發表 Synthesis and antitumor activity of new shikonin glycosides (紫草寧糖苷的合成及抗腫瘤活性研究)，合成得到系列紫草寧氧糖苷。這是即本課題組合成紫草寧糖類衍生物後(CN101392010A)，又一課題組獲得相應的糖類紫草寧衍生物，因此，近年來生物相溶性分子衍生的酯水兩親性功能分子越來越多地受到關注。
很多活性天然產物均包含多個糖類功能分子，糖分子有助於藥物分子起到更為有效的作用，如Li Songgang等於2010年在《Cancer Letters》第四8期222-230頁發 ^ Icariin, a natural flavonol glycoside, induces apoptosis in human hepatoma SMMC-7721 cells via a ROS/JNK-dependent mitochondrial pathway (—ft 的糖苷，通過調控R0S/JNK依賴的線粒體途徑誘導人肝癌細胞SMMC-7721的凋亡)，說明多個糖類分子的確有助於功能分子的活性。因此，我們模擬具有高活性的含有多個糖配體的天然產物獲得相應的紫草寧糖類中間體。並通過體外腫瘤細胞活性實驗證明二取代和三取代糖基紫草寧衍生物對人癌細胞株結腸癌Ht-29、肝癌!fep-G2、神經瘤SH、宮頸癌Hela和乳腺癌231具有明顯的抑制活性，其中若干衍生物很有潛力成為一類新型的抗腫瘤藥物。
發明內容
本發明以二甲基丙烯醯紫草寧為先導化合物，開發一類含有糖基結構、具有自主創新的二取代和三取代糖基紫草寧抗腫瘤活性功能分子。本發明的抗腫瘤活性表明，二取代和三取代糖基紫草寧衍生物對人癌細胞株結腸癌Ht-29、肝癌Hep-G2、神經瘤SH、宮頸癌 Hela和乳腺癌231具有明顯的抑制活性，其中葡萄糖和木糖紫草寧衍生物在體外腫瘤抑制方面給出了非常好的結果。
本發明需要解決的問題是提供二取代和三取代糖基紫草寧及其製備方法和在腫瘤抑制方面的應用。本發明的二取代和三取代糖基紫草寧結構通式如式I所示
權利要求
1.一種二取代和三取代糖基紫草寧衍生物，其結構式如下
2.根據權利要求1所述二取代和三取代糖基紫草寧衍生物的製備方法，其特徵是二取代乙醯化糖基紫草寧的合成方法是取0. 5mmol的二甲基丙烯醯紫草寧和.1. Ommol的全乙醯化巰基糖類化合物溶解在30mL乙醇溶液中，於0°C 50°C室溫攪拌反應至TLC跟蹤檢測糖類化合物點消失，三取代乙醯化糖基紫草寧的合成方法是取0. 5mmol的二甲基丙烯醯紫草寧和1. 5mmol的全乙醯化巰基糖類化合物溶解在30mL乙醇溶液中，於30°C 80°C攪拌反應至TLC跟蹤檢測糖類化合物點消失，加入適量矽膠減壓濃縮溶劑，以乙酸乙酯石油醚 =1 1柱層析，得全乙醯化糖基紫草寧衍生物。
3.權利要求1所述二取代和三取代糖基紫草寧衍生物在製備治療腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬於化學製藥技術領域，具體涉及中藥提取物二甲基丙烯醯紫草寧作為先導物的藥物設計與抗腫瘤活性相關研究。通過化學合成手段將兩個或三個乙醯化糖類化合物引入到紫草寧骨架分子中獲得結構新穎的糖類衍生物，通過體外抗腫瘤活性研究發現，二取代或三取代糖基紫草寧衍生物對腫瘤細胞株結腸癌Ht-29、肝癌Hep-G2、神經瘤SH、宮頸癌Hela和乳腺癌231具有明顯的抑制活性。從活性結果來看，二取代或三取代糖基紫草寧若干高活性化合物具有製備高效低毒的抗腫瘤藥物潛力。
文檔編號C07H1/00GK102516330SQ20111042717
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月19日 優先權日2011年12月19日
發明者劉洪昌, 孔文堯, 楊永華, 林紅豔, 浩日沁巴圖, 王小明, 石靖, 韓秋敏 申請人:南京大學