1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物、製備方法及其用途的製作方法

2023-09-19 04:01:45

專利名稱：：1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物、製備方法及其用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種具有多官能團的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物，系由1-取代的烯丙基胺在催化劑、氧化劑存在下和水反應製得，該化合物可作為藥物中間體。1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物是一類非常有用的多官能團化合物，是製備多種藥物的中間體。這類化合物通常採用氧化雙鍵再開環的方法(FranklinA.DavisandG.VenkatReeddy，TetrahedronLett.1996，37，4349-4352)，由於所用的氧化劑的強氧化性對人體和環境都會產生不利的影響，因此不適合於工業生產。雖然羥氯化反應也可以通過親電性的物種來實現，但反應條件苛刻，不好重複，且反應選擇性不好，(Jin-yuLai，Fu-songWang，Guang-zhongGuo，andLi-xinDai，J.Org.Chem.1993，58，6944-6936.).所以，人們仍在不斷尋找反應條件溫和、區域和立體選擇性好的製備方法，以適用於工業化生產，同時拓寬1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的範圍，最終合成有活性的藥用化合物。本發明的目的就是提供一類1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物。本發明的另一目的是提供製備1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的簡便方法和用途。本發明是一種具有如下分子式的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物1A，其中R1或R2＝H，C1-8的烷基或環烷基或芳烷基或芳基，R3＝C1-10的烷基或環烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述的芳基是1B或1C，R4或R5＝H，C1-4的烷基、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰基，所述的芳烷基等於苄基、苯乙基等，所述的雜芳基等於吡啶基、吡咯基或呋喃基。本發明的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物可由相應的1-取代的烯丙基胺為原料，在含氯的氧化劑和催化劑存在下，在溶劑中與水反應製得。所述的1-取代的烯丙基胺具有如下分子式1D，其中R1或R2＝H，C1-8的烷基或環烷基或芳基或芳烷基，R3＝C1-10的烷基或環烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述的芳基是1B或1C，R4或R5＝H，C1-4的烷基、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰基，所述的芳烷基等於苄基、苯乙基等，所述的雜芳基等於吡啶基、吡咯基或呋喃基。所述的含氯氧化劑是金屬氯化物，推薦使用氯化鐵或氯化銅。所述的催化劑是M2PdCl4，其中M＝Li，Na，K，或Cs。本發明的方法中，所述的1-取代的烯丙基胺、催化劑、氧化劑、和水的克分子比例可以依次分別為1∶0.005-1∶0.2-5∶0.5-100，採用更多量的氧化劑和水，對反應並不產生不利影響，推薦用量依次為1∶0.01-0.20∶1-5∶1-10。本發明的方法通常在有機溶劑中進行將有助於加快反應，所用的溶劑可以為極性或非極性溶劑，如苯、四氯化碳、四氫呋喃、乙睛、乙醚、三氯甲烷、甲苯等。本發明的反應溫度通常控制在0-80℃，推薦反應溫度為10-50℃。在酸性條件下，有利於加快反應的進行。所以，反應中可以加入有機酸或無機酸，如三氟醋酸、甲酸、乙酸、全氟磺酸、鹽酸、硫酸、磷酸等。雖然加入更多的酸並不妨礙反應的進行，但從經濟考慮，反應控制在PH＝1-7下可以進行。本發明的方法中，通常控制反應時間為1-60小時，推薦反應時間為5-30小時。採用本發明的方法，無需無水或無氧的條件，室溫下可以反應，將1-取代的烯丙基胺直接製得1-取代的以反式為主的羥氯化產物，產率大於90％，由於反應條件溫和，適於工業生產。本發明1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物是一種重要的藥物中間體，如用鹼處理，可以方便地得到2.3-環氧-1-取代丙胺類化合物、2-取代-3-羥甲基氮雜環丙烷類化合物，它們可用於合成β-阻斷劑、蛋白水解酶抑制劑等藥物。通過下述實例將有助於進一步理解本發明，但並不限制本發明的內容。實施例1將1mmolN-苄基-1-苯基或叔丁基或甲基或苄基-烯丙基胺、0.03-1mmolM2PdCl4(M＝Li，Na，K，Cs)、0.5-5mmol氯化銅或氯化鐵、0.2-0.5mmol水在20-40℃攪拌反應60小時，或者反應液用鹽酸或三氟醋酸調至PH＝2-5後攪拌反應25-30小時，用薄板層析跟蹤反應到1-取代烯丙基胺消失。加入過量的硫化鈉，反應混合物用乙醚萃取(10-20ml×3)，飽和食鹽水(10-20ml×3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸去溶劑，分別得到N-苄基-1-苯基或叔丁基或甲基或苄基-2-氯-3-羥基丙胺，產率均大於98％，產物中順反比例為85-99/15-1。產物分析結果如下R1R2R3產率(％)1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)IR(cm-1)Ms(M+1)元素分析(％)苄基氫苯基98.23.3-3.5(m，2H)，3.6(d，1H)，3.8(1H)3.7(br，2H)，4.0(1H)4.2(1H)7.4(10H)3354(-NH，-OH)276理論值C96.68，H6.58N；5.08，Cl12.86實測值C69.84，H6.63N4.95，Cl12.06苄基氫叔丁基98.01.0(s，9H)，2.12.3(br，1H)，2.5(dd，1H)，2.7(d，1H)，3.3(d，1H)，3.5(dd，1H)，4.0-4.2(m，5H)，7.3(m，5H)3257(-NH)214理論值C76.69，H9.65N6.39，實測值C76.67，H9.84N6.24，苄基氫甲基98.21.2(d，2H)，3.5(m，1H)3.6(m，1H)3.8(m，2H)，4.0(s，2H)，4.2(m，1H)5.3(br，2H)3347(-NH，-OH)214高分辨理論值213.7069實測值213.7066苄基氫苄基98.03.3-3.5(m，2H)，3.6(m，2H)，3.7(br，2H)，3.8(m，2H)，4.0(1H)4.2(1H)，7.4(10H)3350(-NH，-OH)290理論值C70.46，H6.96N；4.83，Cl12.23實測值C70.50，H6.98N；4.83，Cl12.23實施例2在5-50ml的乙腈或乙醇中，加入1-取代的烯丙基胺1mmol、0.01-0.10mmolLi2PdCl4、1-3mmol氯化銅和2-10mmol水，反應液用三氟醋酸或鹽酸調至ph＝3-4，在30-50℃反應，用TLC跟蹤，直至反應完全，反應時間為10-25小時，加入過量的硫化鈉，用乙醚(10ml×3)萃取，飽和食鹽水(10ml×3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑，得到羥氯化產物，產率均大於98％，順反比例85-99/15-1，分析結果如下實施例3在一50ml的園底燒瓶中，放入一電磁攪拌珠，加入120mgN-苄基-1-苯基-2-氯-3-羥基丙胺，173mg氫氧化鈉，14ml甲醇，7ml水，室溫攪拌20小時，濃縮後，用乙醚萃取(20ml×3)，有機相用飽和食鹽水洗(20ml×3)，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑，得到產物N-苄基-2，3-環氧丙胺101mg(產率98％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.3-7.4ppm(m，10H)，3.8ppm(m，1H)，3.75ppm(d，1H)，3.4-3.7ppm(dd，2H)，3.2ppm(m，2H)，2，9ppm(br，1H).Ms(M239)91(100)，196(76.54)，197(12.69)，92(10.34)，65(8.20)，148(7.53)，118(6.79)，194(4.49).IR(cm-1)3450(-OH).高分辨理論值239.3171，實測值239.1319實施例4在一50ml的園底燒瓶中，放入一電磁攪拌珠，加入120mgN-苄基-1-苯基-2-氯-3-羥基丙胺222mg，氯化銅，173mg氫氧化鈉，14ml甲醇，7ml水，室溫攪拌20小時，濃縮後，用乙醚萃取(20ml×3)，有機相用飽和食鹽水洗(20ml×3)，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸去溶劑，得到產物N-苄基-2-苯基-3-羥甲基環丙烷101mg(產率98％).1HNMR(300MHz，CDCl3)2.7ppm(t，1H)，3.4ppm(d，1H)，3.6ppm(t，1H)，3.9ppm(m，2H)，4.1ppm(m，1H)，7.3ppm-7.6ppm(m，10H).Ms(M239)91(100)，194(34.23)，92(24.24)，195(23.11)，149(21.70)，146(13.86)，118(12.83)，120(9.50).IR(cm-1)3351(-NH)高分辨理論值239.3171，實測值239.127權利要求1.一種1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物，其特徵是具有如下分子式其中R1或R2＝H，C1-8的烷基、環烷基、芳烷基或芳基，R3＝C1-10的烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述的芳基是1A或1B，R4或R5＝H，C1-4的烷基、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰基，所述的芳烷基等於苄基、苯乙基。所述的雜芳基等於吡啶基、吡咯基或呋喃基。2.一種如權利要求1所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物，其特徵是所述的混合物R1＝H，R2＝Bn.H，R3＝PH.Bn.CH33.一種如權利1所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的製備方法，其特徵是在溶劑中，1-取代的烯丙基胺、催化劑、氧化劑、和水的克分子比例依次為1∶0.005-1∶0.2-5∶0.5-100，0-80℃，反應1-60小時，所述的1-取代的烯丙基胺分子式為1D，其中R1或R2＝H，C1-8的烷基、環烷基、芳基或芳烷基，R3＝C1-10的烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，所述的芳基是1B或1C，R4或R5＝H，C1-4的烷基、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巰基，所述的芳烷基等於苄基、苯乙基等，所述的雜芳基等於吡啶基、吡咯基或呋喃基，所述的氧化劑是氯化銅或氯化鐵，所述的催化劑是M2PdCl4，其中M＝Li，Na，K，或Cs。4.一種如權利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的製備方法，其特徵是所述的1-取代的烯丙基胺、催化劑、氧化劑和水的克分子比例為1∶0.01-0.2∶1-5∶1-10。5.一種如權利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的製備方法，其特徵是反應溫度為10-50℃。6.一種如權利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的製備方法，其特徵是反應時間為5-30小時。7.一種如權利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的製備方法，其特徵是反應液PH值為1-7。8.一種如權利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的製備方法，其特徵是反應時加入少量有機酸或無機酸。9.一種如權利要求1、2和3所述的1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物的用途，其特徵是用於合成包括手性藥物或手性農藥在內的藥物或農藥中間體。全文摘要本發明是一種1-取代-2-氯-3-羥基丙胺類化合物，在催化劑存在下、與氧化劑和水反應製得，在少量酸存在下有利於加速反應，本發明的製備方法溫和、產率高、區域和立體選擇性好，適用於工業化生產。本發明的化合物是製備成β-阻斷劑、蛋白水解酶抑制劑等藥物的重要中間體。文檔編號C07C215/00GK1158331SQ9611660公開日1997年9月3日申請日期1996年12月5日優先權日1996年12月5日發明者徐永芬,侯雪龍,戴立信申請人:中國科學院上海有機化學研究所