與環丙基稠合的吲哚並苯並氮雜*hcvns5b抑制劑的製作方法
2023-09-15 21:41:10
專利名稱：與環丙基稠合的吲哚並苯並氮雜*hcv ns5b抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明大體上涉及新的式I化合物(包括它們的鹽)，它們具有抗C型肝炎病毒 (HCV)的活性並用於治療感染有HCV的那些患者。本發明還涉及使用這些化合物的組合物和方法。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界範圍內感染估計一億七千萬人，大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發展成嚴重的進行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正鏈RNA病毒。基於對所推斷胺基酸序列進行的比較和5』-非翻譯區的廣泛相似性，已經把HCV歸類為黃病毒科中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的胺基酸序列中發現了相當程度的異質性。 已經表徵了至少6種主要的基因型，且已經描述了多於50種的亞型。HCV的主要基因型在世界範圍內的分布是不同的，且HCV遺傳異質性的臨床重要性仍然是難以確定的，儘管對基因型對發病和治療的可能影響行了大量的研究。單鏈HCV RNA基因組的長度約是9500個核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個胺基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產生結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV來說，成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產生受到兩種病毒蛋白酶的影響。 認為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，且在NS2-NS3接合處進行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區域內的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，且介導NS3下遊的所有隨後裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其餘的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助於NS3及其它病毒複製酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成複合物，這似乎是在所有位點進行加工活動由此提高蛋白質水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B (也稱為HCV聚合酶)是依賴於RNA的RNA聚合酶， 在 HCV 的複製中涉及所述酶。在「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，，(Bressanelli ；S. et al. , Journal of Virology 2002，3482-349 和Defrancesco and Rice,Clinics in Liver Disease 2003， 7,211-242 中描述了 HCV NS5B 蛋白。
目前，最有效的HCV療法使用α -幹擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產生持續的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998, 352,1426-1432) 最新的臨床結果證明， 作為單一療法，PEG化的α-幹擾素優於未修飾的α-幹擾素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343,1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -幹擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言，相當多的患者也沒有出現病毒載量的持續減少。因此，就開發用於治療 HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV-796為HCV NS5B抑制劑，其顯示出降低患者HCV RNA水平的能力。在用所述化合物作為單一藥物進行治療的給藥過程中，病毒RNA水平暫時性減小，隨後反彈，但當與幹擾素和利巴韋林形式的標準護理品組合時，所述水平猛烈降低。由於在聯合方案的延長給藥過程中觀察到了肝毒性，因此對該藥物的開發暫停。美國專利7，265, 152和相應的PCT 專利申請W02004/041201A2描述了 HCV-796類化合物。本發明提供技術優點，例如本發明化合物為新的且有效抗C型肝炎。此外，本發明化合物提供藥物使用方面的優點，例如就它們作用機理、結合、抑制效力、靶標選擇性、溶解性、安全性分布或生物利用度中的一項或多項而言
發明內容
本發明一個方面為式I化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，其中
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1 為 CONRfiR7 ；
4.權利要求1的化合物，其中R1為C0NR6R7。
5.權利要求1的化合物，其中R2為
6.權利要求1的化合物，其中R3為氫、滷素或烷氧基。
7.權利要求1的化合物，其中R6為烷基SO2、烯基SO2、環烷基S02、滷代烷基S02、 (R9)2NSO2或(R10)SO2,以及R7為氫或烷基。
8.權利要求1的化合物，其中R8為氫、烷基、環烷基、(環烷基)烷基、滷代烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、環烷基羰基、商代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2、環烷基S02、商代烷基 SO2、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、(R")C0、苄基、苄基氧基羰基或吡啶基。
9.權利要求1的化合物，其中X為不存在。
10.權利要求1的化合物，其中X為化學鍵。
11.權利要求1的化合物，其中X為亞甲基。
12
13.—種組合物，其包含權利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
14.一種治療C型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權利要求 1的化合物。
全文摘要
本發明披露了式I化合物，包括它們的鹽以及組合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗C型肝炎病毒(HCV)的活性，並可用於治療被HCV感染的那些患者。
文檔編號C07D487/18GK102414212SQ201080018444
公開日2012年4月11日 申請日期2010年2月24日 優先權日2009年2月26日
發明者J.A.本德, J.F.卡道, K.伊斯門, 楊忠 申請人:百時美施貴寶公司