一種天然產物(3S,9S)-CiliatamidesC的製備方法

2023-09-17 15:11:30 3

專利名稱：一種天然產物(3S,9S)-Ciliatamides C的製備方法
技術領域：
本發明屬化學合成領域，涉及手性哌啶類化合物的不對稱合成技術，具體涉 及天然產物(3S， 9》-Ciliatamides C及其合成片段(3及)或(3S)-氨基-哌啶-2-酮的製備方法。(3A)或(35)-氨基-哌啶-2-酮是製備Sulphostin(DPP-IV)以及對海拉細胞 毒性具有抑制作用的(3S， 9S)-Ciliatamides C等的重要有機合成片段或中間體，上 述化合物的結構式如式1所述。DPP-IV是2001年從Str印tomyces sp. MK251-43F3中分離得到具有很強活性的化合物(Abe,Masatoshi等/ ^""'W". 2001, 5《744-746); Ciliatamides C是2008年日本學者首次從深海海綿^a/ tos "7!'Wfl中分離得到的結構新穎的脂肪肽(Nakao,Yoichi等2008, 7/， 469-472)，對Hela細胞具有較高的抑制活性(ICso為50^ig/mL)。由於海洋天然 產物(3S，95)-CiliatamidesC在海綿中含量極低，分離較困難，單從海綿中提取分 離代價太高，很大程度上限制了其在體內及臨床上的進一步研究，因此，發展一 條簡捷、經濟地合成(3S， 9幻-CmatamidesC海洋天然產物的製備方法具有重 要的意義。天然產物(3S， 9S)-Ciliatamides C從結構上看，是由兩個分子片段對接而成 的，即片段(S)-3-氨基-哌啶-2-酮(10)和片段(S)-2-(9-烯十醯基甲基)氨基-3-苄 基-丙酸甲酯(15)對接得到的。有文獻報導了片段10 (35)-氨基-哌啶-2-酮及其 對映異構體10' (3i )-氨基-哌啶-2-酮的製備方法，但基本上都是採用以鳥氨酸作為背景技術式1 (3必or(35)-氨基-哌啶-2-酮、Sulphostin和Ciliat咖ides C的結構式起始原料，並採用以下兩種合成策略進行合成第一種是採用經典的氯化亞碸先將鳥氨酸甲酯化，再用碳酸鹽或者鹼性強的 氫氧化鈉以及水作為溶劑的體系中進行環合反應而製得(For see Abe，Masatoshi 等J: Ato. iVo丄2004， 67， 999-1004; Kubota， Dai等，歷owg""/c <& Me必"wa/ C/^/m'幼y, 2006， W, 4158-4181)。該路線雖然步驟較短，但缺點是產物在水 相中的溶解度較大，給分離帶來困難。formula see original document page 8
第二種合成策略是日本藥物公司的Wallace， Michael B等人2007年報導的。採 用乙醯氯將鳥氨酸分子中的兩個氨基先進行保護，再利用鹼性更強的甲醇鈉在甲 醇溶劑中進行環合，最後通過乙醯氯除去氮原子上的保護而製得。該策略的優點 避免了產物分離的困難，並已申請世界發明專利(WO2007112368)formula see original document page 8
除此之外，以上兩種策略都還存在以下共同的缺點1.強鹼條件進行環合反 應很容易使產物消旋化，降低收率。2.產物分子中氨基進一步保護的選擇性很 差。3.如果合成R構型的產物即(3及)-氨基-哌啶-2-酮(IO')，以上兩種策略都必 須使用價格非常昂貴的非天然的/^鳥氨酸。發明內容本發明的目的旨在提供一種天然產物(3S, 9S)-Ciliatamides C的製備方法。本發明以廉價易得的天然化合物L或D-穀氨酸作為起始原料，不對稱合成化合物(3^)或(35)-氨基-哌啶-2-酮(10'or 10);同時，以(3i)-氨基-哌啶-2-酮(10)作為合成片段分子，進行對Hela細胞毒性具有抑制活性的海洋天然產物(3S,95)-CiliatamidesC不對稱合成；本方法各步反應操作簡單，分離純化方便，且具有較高的產率和選擇性。本發明按下述合成路線，在下文的陳述實施例中，特定的合成產物是根據結構式中的編號，用阿拉伯數字表示。其中，R或S表示化合物地絕對構型，Cbz表示苄氧羰基，Boc表示叔丁基 氧羰基，TBS表示叔丁基二甲基矽基，TBDPS叔丁基二苯基矽基，Ts表示對甲 苯磺醯氯，Ms表示甲磺醯氯，Bn表示苄基。1)以廉價易得的天然化合物D-或丄-穀氨酸作為起始原料，高產率、高選擇性地 不對稱合成化合物(3"或(3》-氨基-哌啶-2-酮(10'或IO)，合成路線如下H3CO.7'步驟7O 步驟8 、一 步驟98' 9' 10'(3R)-氨基-哌啶-2-酮Scheme 1 (3及)-氨基-哌啶-2-酮的合成方法formula see original document page 9Scheme 2 (35)-氨基-哌啶-2-酮的合成方法2)以苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽ll為原料，(35)-氨基-哌啶-2-酮(10)作為關鍵片 段，經過五步反應，不對稱全合成對海拉細胞毒性具有抑制活性的海洋天然產物 (3&9S)-CiliatamidesC。合成路線如下步驟14 (3&95)-CHiatamides CScheme 3海洋天然產物(3&95)-Cmatamides C合成方法其中步驟1:化合物2和2'可以市售，也可以在濃硫酸脫水體系條件下，L-谷 氨酸和D-穀氨酸分別與苄醇反應製備得到。步驟2:化合物2和2'在一種醚類和水的共同溶劑中和一種無機鹽做鹼條件 下與Boc20反應，經過萃取、濃縮後得到化合物3和3'。所說的醚類和水共同 溶劑是指四氫呋喃、二氧六環、叔丁基甲基醚和水，特別是四氫呋喃和二氧六環 和水；所說的無機鹽指鈉和鉀的碳酸(氫)鹽，特別是碳酸鈉和碳酸氫鈉。步驟3:化合物3和3'在一種醯胺溶劑中與一種滷代烴在一種鹼的存在下反 應，經過萃取、乾燥、濃縮矽膠柱層析後得到化合物4和4'。所說的一種有機溶 劑特別指N， N-二甲基甲醯胺(DMF)和二甲基亞碸(DMSO);所說的一種滷 代烴一種甲基化試劑，特別是指碘甲垸；所說的一種鹼指一種無機鹽，特別是指 碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀和碳酸氫鉀。步驟4:化合物4和4'在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化 下，與一種還原性氣體反應，經過過濾、濃縮後得到化合物5和5'。所說的醇是 指d~C3的醇，特別是甲醇、乙醇和叔丁醇；所說的醚是指脂環醚，特別是四 氫呋喃；所說的金屬催化劑特別是指鈀炭和瑞尼鎳；所說的還原性氣體特別是指 氫氣。步驟5:化合物5和5'與一種滷代醯氯在一種有機醚類溶劑中和一種鹼存在的條件下反應後，再經過硼氫化鈉還原後，經過萃取、千燥、濃縮、矽膠柱純化得化合物6和6'。所說的一種醯氯為氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或苄氧羰基氯，所 說的醚類溶劑為脂環醚，特別是四氫呋喃，所說的一種鹼為三乙胺或氮甲基嗎啉， 特別是氮甲基嗎啉。步驟6:化合物6和6'在一種滷代烴溶劑中與一種醯氯及一種鹼在催化劑的 存在下反應，經過萃取、乾燥、濃縮、矽膠柱層析後得到化合物7和7'。所說的 滷代烴是指C廣C4的滷代烴，特別是二氯甲烷或三氯甲烷；所說的醯氯指磺醯 氯，特別是苯磺醯氯或對甲苯磺醯氯；所說的鹼是叔胺，特別是咪唑、吡啶或三 乙胺，所說的催化劑是一種吡啶鹼，特別是4-甲氨基吡啶。步驟7:化合物7和7'在一種鹼性溶劑中與一種無機鹽反應，經過萃取、幹 燥、濃縮得到化合物8和8'。所說的鹼性溶劑指含N溶劑，特別是指N， N-二 甲基甲醯胺或N， N-二乙基甲醯胺；所說的一種無機鹽指鈉鹽，特別是指疊氮化 鈉。步驟8:化合物8和8'在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化 下，與一種還原性氣體反應，經過過濾、濃縮後得到化合物9和9'。所說的醇是 指Cr€3的醇，特別是甲醇、乙醇或叔丁醇；所說的醚是指脂環醚，特別是四 氫呋喃；所說的金屬催化劑特別是指鈀炭或瑞尼鎳；所說的還原性氣體特別是指 氫氣。步驟9:化合物9和9'在一種滷代有機酸中反應，有機酸經蒸餾除去得到化 合物10和10'的滷代有機酸鹽。這裡所說的滷代有機酸指d C3的滷代有機酸， 特別是三氟乙酸。步驟10:以市售的苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽11為原料，在一種滷代烴溶劑中與 一種醛、 一種鹼及一種含硼的還原劑中反應，經過萃取、乾燥、濃縮、矽膠柱層 析後得到化合物12。所說的滷代烴是指C廣C4的滷代徑，特別是二氯甲垸或三 氯甲烷；所說的醛指芳香醛，特別是苯甲醛或對甲氧基苯甲醛；所說的鹼是有機 鹼，特別是乙酸鈉或乙酸鉀；所說的含硼的還原劑是指硼氫化鈉取代物，特別是 乙醯氧基硼氫化鈉。步驟11:化合物12在一種醯胺溶劑中與一種滷代烴在一種鹼的存在下反應，經過萃取、乾燥、濃縮矽膠柱層析後得到化合物13。所說的一種有機溶劑特別 指N, N-二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基亞碸(DMSO);所說的一種滷代烴一 種甲基化試劑，特別是指碘甲垸；所說的一種鹼指一種無機鹽，特別是指碳酸鈉， 碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸氫鉀。步驟12:化合物13在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化下， 與一種還原性氣體反應，經過過濾、濃縮後得到化合物14。所說的醇是指C廣C3 的醇，特別是甲醇、乙醇或叔丁醇；所說的醚是指脂環醚，特別是四氫呋喃；所 說的金屬催化劑特別是指鈀炭、氫氧化鈀或瑞尼鎳，特別是鈀炭或氫氧化鈀；所 說的還原性氣體特別是指氫氣。步驟13:化合物14在一種醯胺和滷代烴的混合溶劑中與9-烯-10-十酸在一 種縮合劑作用下反應，經過萃取、乾燥、濃縮、矽膠柱層析後得到化合物15。 所說的醯胺和滷代烴混合溶劑是指DMF與C廣C4的氯代烴混合，特別是DMF-二氯甲垸或DMF-三氯甲烷；所說的縮合劑特別是EDC/HOBt。步驟14:化合物15經水解後在一種醯胺溶劑中與(35)-氨基-哌啶-2-酮(10) 片段在一種縮合劑作用下反應，經過萃取、乾燥、濃縮、矽膠柱層析後得到具有 對海拉細胞毒性具有抑制活性的海洋天然產物(3& 95)-Ciliatamides C。所說的醯 胺指DMF;所說的縮合劑特別是EDC/HOBt。
具體實施方式
下面以實施例進一步說明本發明。 實施例l步驟l合成(5)-2-氨基-5-(苄氧基)羧基-戊酸2該化合物直接從市場購買或者根據文獻製備即氮氣保護下，往L-穀氨酸 (1, 27.2mmo1)中加入節醇(34.0 mmol)及60%濃硫酸(27.2 mmol)，在70。C下 真空脫水6小時。反應體系加飽和碳酸氫鈉(27.21 11101)淬滅後經之過夜，過濾， 得化合物2 (40~50.0 %)。步驟2合成(5)-5-(苄氧基)羧基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸3化合物2 (50 mmol)溶解於150mL 二氧六環和150mL水的混合溶劑中，0°C 下加入碳酸二叔丁酯及三乙胺，在0°<:~ .下反應12小時，濃縮後加水稀釋，以 乙醚萃取兩次，水相以5mol/L的鹽酸酸化至PH-l再以乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，以飽和食鹽水洗三次，無水Na2S04乾燥，濃縮得化合物3(95.0%)。 步驟3合成(5)5-(苄氧基)-1-甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二酯4將化合物3 (63.3 mmol)溶解在DMF (150 mL)中，於室溫下加入NaHC03 (126.6謡oL )，緩慢滴加CH;jI (101.3 mmoL)連續攪拌使反應20~60小時。 反應體系加水稀釋，再加入10%Na2SO3，以乙酸乙酯萃取三次，有機層用飽和 食鹽水洗三次，無水Na2S04乾燥，濃縮，粗產品經過矽膠柱層析純化，得到化 合物4(90.0%)。步驟4合成(5)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲氧基)羧基-戊酸5將化合物4(60.0 mmol)溶解在MeOH (150 mL)中，氬氣保護下加入至 10MPd/C中，在氫氣壓下於rt.下反應8小時，濾過後濃縮，粗產品未經進一步 純化得化合物5(99.0%)。步驟5合成(5)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基-戊酸甲酯6化合物5中依次加入NMM、 THF及氯甲酸乙酯，0 °C下攪拌15分鐘後濾 過，濾液於0。C下加入NaBH4，緩慢滴入甲醇後在此溫度下反應一小時。加入l mol/L的鹽酸酸化後以乙酸乙酯萃取三次，有機層用飽和NaHC03和飽和食鹽水 洗三次，無水Na2S04乾燥，濃縮，粗產品經過矽膠柱層析純化，得到化合物6(65.0 %)。步驟6合成(5)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲磺醯基)氧基-戊酸甲酯7化合物6 (29.1 mmol)溶解於CH2C12( 120 mL)中，0 °C下加入甲磺醯氯(58.2 mmol), Et3N (87.3 mmol)和催化量的DMAP， 30分鐘後升至室溫，攪拌4小時， 用稀鹽酸淬滅反應，分液，水相用CH2Cl2萃取三次，有機相用飽和NaHC03和 飽和氯化納洗滌三次，經Na2SOf乾燥後，濃縮，粗產品用矽膠柱層析純化，得 到化合物7 (98.0%)。步驟7合成(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-疊氮基-戊酸甲酯8氮氣保護下，將化合物7(29.1 mmol)溶解在DMF (150mL)中，加入疊 氮化鈉(4.52mmo1)， 65。C攪拌18小時。加水稀釋，乙酸乙酯萃取三次，有機 相用水及飽和食鹽水各洗滌三次，經Na2S04乾燥後，濃縮，粗產品用矽膠柱層 析純化，得到化合物8(88%)。 步驟8合成(5)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-哌啶酮9將化合物8 (24.06mmol)溶解於MeOH (150mL)中，氬氣保護下加入至65mg 10c/oPd/C中，室溫下通入氫氣連續攪拌15小時至反應完全。過濾後濃縮得淡黃 色液體。隨後加入NaHC03(144mmol)及乙酸乙酯(150mL)， rt下反應三天，濾 過，濃縮，粗產品經矽膠柱層析純化，得到化合物9(65.0%)。 步驟9合成(S)-3-氨基-2-哌啶酮10三氟乙酸(0.81mmo1)加入到化合物9中，室溫下反應4小時後除去過量 三氟乙酸得化合物10的三氟乙酸鹽(100%)。 步驟IO合成(^S)-2-(苄基)氨基-3-節基-丙酸甲酯12化合物苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽11 (4.63 mmol)以及乙酸鈉在氮氣保護下滴入苯 甲醛，隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉，0。C連續反應10小時。加水後分液，水 相用二氯甲垸萃取三次，有機相用飽和NaHC03、飽和氯化鈉洗滌三次，經Na2S04 乾燥後，濃縮，粗產品用矽膠柱層析純化，得到化合物12(81.0%)。 步驟ll合成(S)-2-(苄基甲基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯13化合物12 (3.53 mmol)溶解於DMF (40mL)中，加入K2C03 (7.06mmo1) 及CHsI (7.06mmo1)，連續攪拌10~15小時。加入10。/。Na2S03及水，以乙酸乙 酯萃取三次。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌三次。Na2S04乾燥，濃縮，粗產品 用矽膠柱柱純化得無色液體13 (71.0%)。 步驟12合成(5)-2-(甲基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯14化合物13(1.73 mmol)溶解於無水甲醇(40 mL)中，加入到20%氫氧化鈀 (50mg)中，在氫氣壓力下攪拌40 60小時。過濾後濃縮，粗產品未經進一步純化 的化合物14 (97.0%)。步驟13合成(5)-2- (9-烯十醯基甲基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯15化合物14 (0.793mmol)溶解於DMF (5mL)與CH2Cl2(15ml)的混合溶劑中， 加入9-烯十酸(l.llmmol)和HOBt(0.12mmo1)、 EDCI (l.llmmol)。室溫下連續反 應10 15小時，反應體系加入0.hnoI/L的鹽酸及水後以二氯甲烷萃取三次，有 機層用飽和NaHC03、飽和食鹽水洗三次，無水Na2S04乾燥，濃縮。粗產品用 矽膠柱柱純化得化合物15 (80.0 %)。 步驟14合成(3&95)-Ciliatamides C化合物15脫去甲基後溶於DMF中，加入HOBt於室溫下攪拌10分鐘後降至-15。C加入EDCI， 20分鐘後加入(5)-3-氨基-哌啶-2-酮(10)及氮甲基嗎啉，-15 。C 25。C下連續反應20小時，反應體系加入O.lmol/L的鹽酸及水後以乙酸乙酯 萃取三次，有機層用飽和NaHC03、飽和食鹽水洗三次，無水Na2S04乾燥，濃 縮。粗產品用矽膠柱柱純化得化合物(3S，9S)-CiliatamidesC (70.0%)。 實施例2步驟l合成(及)-2-氨基-5-(苄氧基)羧基-戊酸2'該化合物直接從市場購買或者根據文獻製備即氮氣保護下，往D-穀氨酸 (l'， 27.2 mmol)中加入節醇(34.0 mmol)及60%濃硫酸(27.2 mmol)，在70 °C下 真空脫水6小時。反應體系加飽和碳酸氫鈉(27.211111101)淬滅後經之過夜，過濾， 得化合物2'(40~50.0 %)。步驟2合成(及)-5-(苄氧基)羧基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸3'化合物3'的合成和實施例1中所述步驟2相同。 步驟3合成(及)-5-(苄氧基)-1-甲基-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二酯4'化合物4'的合成和實施例1中所述步驟3相同。 步驟4合成(及)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲氧基)羧基-戊酸5'將化合物4' (2.25 mmol)溶解在MeOH (20 mL)中，氬氣保護下加入至 10%Pd/C (130mg)中，在氫氣壓下於rt下反應8小時，濾過後濃縮，粗產品未 經進一步純化得化合物5' (99.0 %)。 步驟5合成(i ) -2-叔丁氧基羰基氨基-5-羥基-戊酸甲酯6'化合物6'的合成和實施例1中所述步驟5相同。 步驟6合成(及)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(甲磺醯基)氧基-戊酸甲酯7'化合物6' (0.202 mmol)溶解於CH2C12 (120 mL)中，0 °C下加入甲磺醯氯 (0.405 mmol)， Et3N (0.607 mmol)和催化量的DMAP， 30分鐘後升至室溫，攪拌 2.5小時，用稀鹽酸淬滅反應，分液，水相用CH2C12萃取三次，有機相用飽和 NaHC03和飽和氯化納洗滌三次，經Na2S04乾燥後，濃縮，粗產品用矽膠柱層 析純化，得到化合物7' (95.0%)。步驟7合成(及)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-疊氮基-戊酸甲酯8'化合物8'的合成和實施例1中所述步驟7相同。 步驟8合成(及)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-哌啶酮9化合物9'的合成和實施例1中所述步驟8相同。 步驟9合成(及)-2-(苄基)氨基-3-苄基-丙酸甲酯10 化合物10'的合成和實施例1中所述步驟9相同。
權利要求
1. 一種合成天然產物(3S，9S)-Ciliatamides C的方法，其特徵在於通過下述步驟1)以天然化合物D-或L-穀氨酸作為起始原料，按Scheme 1或Scheme top= "88" left = "30"/>2)以(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10)作為關鍵片段，經Scheme 3合成路線不對稱全合成製得海洋天然產物(3S，9S)-Cil iatamides top= "35" left = "30"/>其中步驟1在濃硫酸脫水體系條件下，L-穀氨酸和D-穀氨酸分別與苄醇反應製備化合物2或2′；步驟2化合物2或2′在一種醚類和水的共同溶劑中和一種無機鹽做鹼條件下與Boc2O反應，經萃取、濃縮後得化合物3或3′；步驟3化合物3或3′在一種醯胺溶劑中與一種滷代烴在一種鹼的存在下反應，經萃取、乾燥、濃縮矽膠柱層析後得到化合物4或4′；步驟4化合物4或4′在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化下，與一種還原性氣體反應，經過濾、濃縮後得到化合物5或5′；步驟5化合物5或5′與一種醯氯在一種有機醚類溶劑中和一種鹼存在的條件下反應後，再經過硼氫化鈉還原後，經萃取、乾燥、濃縮、矽膠柱純化得化合物6或6′；步驟6化合物6或6′在一種滷代烴溶劑中與一種醯氯及一種鹼在催化劑的存在下反應，經萃取、乾燥、濃縮、矽膠柱層析後得到化合物7或7′；步驟7化合物7或7′在一種鹼性溶劑中與一種無機鹽反應，經萃取、乾燥、濃縮得化合物8或8′；步驟8化合物8或8′在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化下，與一種還原性氣體反應，經過濾、濃縮後得到化合物9或9′；步驟9化合物9或9′在一種滷代有機酸中反應，有機酸經蒸餾除去得化合物10或10′的滷代有機酸鹽；步驟10以苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽11為原料，在一種滷代烴溶劑中與一種醛、一種鹼及一種含硼的還原劑中反應，經萃取、乾燥、濃縮、矽膠柱層析後得到化合物12；步驟11化合物12在一種醯胺溶劑中與一種滷代烴在一種鹼的存在下反應，經萃取、乾燥、濃縮矽膠柱層析後得化合物13；步驟12化合物13在一種醇類溶劑或醚類溶劑中，在金屬催化劑的催化下，與一種還原性氣體反應，經過濾、濃縮後得化合物14；步驟13化合物14在一種醯胺和滷代烴的混合溶劑中與9-烯-10-十酸在一種縮合劑作用下反應，經萃取、乾燥、濃縮、矽膠柱層析後得化合物15；步驟14化合物15經水解後在一種醯胺溶劑中與(3S)-氨基-哌啶-2-酮(10)片段在一種縮合劑作用下反應，經萃取、乾燥、濃縮、矽膠柱層析後得產物(3S，9S)-Ciliatamides C。
2、 如權利要求l所述的合成天然產物(35"，95)-CiliatamidesC的方法，其 特徵在於所述步驟2的醚類和水共同溶劑選自四氫呋喃或二氧六環或叔丁基甲 基醚和水；所說的無機鹽選自鈉或鉀的碳酸或碳酸氫鹽。
3、 如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的醚類和水共同溶劑選自四 氫呋喃或二氧六環和水；所說的無機鹽選自碳酸鈉或碳酸氫鈉。
4、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的步驟3的一種有機溶劑 是N， N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸；所說的一種滷代烴是一種甲基化試劑；所 說的一種鹼是指一種無機鹽。
5、 如權利要求4所述的方法，其特徵在於所述的甲基化試劑是碘甲烷； 所說無機鹽是選自碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀。
6、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述的步驟4的醇是CrC3的醇; 所說的醚是脂環醚；所說的金屬催化劑是鈀炭或瑞尼鎳；所說的還原性氣體是氫 氣。
7、 如權利要求6所述的方法，其特徵在於所述的醇選自甲醇或乙醇或叔丁 醇；所說的醚是四氫呋喃。
8、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的步驟5所說的一種醯氯選 自氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯或苄氧羰基氯，所說的醚類溶劑為脂環醚；所說的一 種鹼為三乙胺或氮甲基嗎啉。
9、 如權利要求8所述的方法，其特徵在於所述的醚類溶劑是四氫呋喃，所 說的一種鹼是氮甲基嗎啉。
10、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的步驟6的滷代烴選自C, C4 的滷代烴；所說的醯氯是磺醯氯；所說的鹼是叔胺，，所說的催化劑是一種吡啶 鹼。
11、 如權利要求io所述的方法，其特徵在於所述的crc4的滷代烴是二氯甲烷或三氯甲烷；所說的磺醯氯是苯磺醯氯或對甲苯磺醯氯；所說的鹼是咪唑或吡 啶或三乙胺，所說的催化劑是4-甲氨基吡啶。
12、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於步驟7所說的鹼性溶劑選自含N 溶劑；所說的一種無機鹽是鈉鹽。
13、 如權利要求12所述的方法，其特徵在於所說的鹼性溶劑選自N， N-二甲 基甲醯胺或N， N-二乙基甲醯胺；所說的一種無機鹽是疊氮化鈉。
14、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述的步驟8的醇是CrC3的醇； 所說的醚是脂環醚；所說的金屬催化劑特別是鈀炭或瑞尼鎳；所說的還原性氣體 是氫氣。
15、 如權利要求i4所述的方法，其特徵在於所述的crc3的醇是甲醇或乙醇或叔丁醇；所說的醚是四氫呋喃。
16、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述的步驟9所說的滷代有機酸是crc3的滷代有機酸，特別是三氟乙酸。
17、 如權利要求16所述的方法，其特徵在於所述的滷代有機酸是三氟乙酸。
18、 如權利要求i所述的方法，其特徵在於所述的步驟io的滷代烴是crc4的滷代烴；所說的醛是芳香醛；所說的鹼是有機鹼；所說的含硼的還原劑是硼氫 化鈉取代物。
19、 如權利要求18所述的方法，其特徵在於所述的滷代烴是二氯甲烷或三 氯甲焼；所說的醛是苯甲醛或對甲氧基苯甲醛；所說的鹼是乙酸鈉或乙酸鉀，所說的含硼的還原劑是乙醯氧基硼氫化鈉。
20、 如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述的步驟ll的一種有機溶劑 選自N， N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸；所說的一種滷代烴是一種甲基化試劑； 所說的一種鹼指一種無機鹽。
21、 如權利要求20所述的方法，其特徵在於所述的甲基化試劑是碘甲烷； 所說的無機鹽選自指碳酸鈉或碳酸氫鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀。
22、 如權利要求1所述的方法,其特徵在於所述的步驟12的醇是指(TC3的 醇；所說的醚是脂環醚；所說的金屬催化劑是鈀炭或氫氧化鈀或瑞尼鎳，所說的 還原性氣體是氫氣。
23、 如權利要求22所述的方法，其特徵在於所述的CrC3的醇選自甲醇或 乙醇或叔丁醇；所說的醚是四氫呋喃。
24、如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述的步驟13的醯胺和滷代烴混合 溶劑是DMF與CrC4的氯代烴混合溶劑；所說的縮合劑是EDC/HOBt。
25、 如權利要求24所述的方法，其特徵在於所述的氯代烴混合溶劑是DMF-二氯甲垸或DMF-三氯甲垸。
26、 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的步驟14的醯胺是DMF; 所說的縮合劑是EDC/HOBt。
全文摘要
本發明屬化學合成領域，涉及手性哌啶類化合物的不對稱合成技術，具體涉及海洋天然產物(3S，9S)-Ciliatamides C及其合成片段(3R)or(3S)-氨基-哌啶-2-酮的製備方法。本發明以廉價易得的天然化合物L或D-穀氨酸作為起始原料，不對稱合成化合物(3R)或(3S)-氨基-哌啶-2-酮；同時，以(3S)-氨基-哌啶-2-酮)作為關鍵合成片段分子，經多步反應，不對稱合成對海拉細胞毒性具有抑制活性的海洋天然產物(3S，9S)-Ciliatamides C。本發明方法操作簡單，分離方便，產率高，立體選擇性好，且使用的試劑均為常用試劑，廉價易得。
文檔編號C07D211/74GK101270076SQ20081003735
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月13日 優先權日2008年5月13日
發明者遜 孫, 林國強, 魏邦國, 偉 黃 申請人:復旦大學