一種治療腦動脈硬化的中藥的製作方法

2023-09-18 00:10:40 2

專利名稱：一種治療腦動脈硬化的中藥的製作方法
技術領域：
本發明是關於一種治療腦動脈硬化的中藥的發明，具體涉及到一種以中藥製成的用於治療腦動脈硬化的內服中藥，屬於中藥領域。
動脈硬化是動脈的一種非炎症性、退行性和增生性病變，導致管壁增厚變硬，失去彈性，管腔縮小。腦動脈硬化症是在全身動脈硬化的基礎上，使腦動脈瀰漫性粥樣硬化、管腔狹窄，小血管閉塞，腦實質的供血量減少，神經細胞功能障礙，引起一系列神經與精神症狀。它是缺血性腦血管疾病的主要發病基礎。目前認為，腦動脈硬化與血清中膽固醇的增多有關，特別是與β脂蛋白與低密度脂蛋白的升高有關。國內流行病學研究報告證實，近10年來，腦血管疾病已成為危害人類使康最嚴重的三種疾病(冠心病、腫瘤、腦卒中)之一，其發病率有增高的趨勢。在我國部分地區(如北京市等)腦血管疾病已列為三種疾病之首。
腦動脈硬化症目前無特殊治療方法，總的預後是比較差。中西藥結合治療，以及體育鍛鍊，康復保健等治療能減慢病程進展速度，使患者穩定於輕至中度的症狀。有的患者經過數月或數年的時間也只有部分恢復，而絕大多數患者呈進行性發展，帶來嚴重的後果。經臨床觀察，近半數以上的患者到晚期並發腦血栓形成，腦栓塞或腦出血，造成永久性病殘，甚至危及生命。如何預防此病的發生，如何緩解或終止病程的發展，提高治療效果等都是醫療衛生工作者亟待解決的議題。
針對這種情況發明人發明了這種內服藥物。
本發明的目的是提供一種治療腦動脈硬化的中藥。
本發明藥物是以下述中藥組份製備而成，各組份為重量份銀杏葉180-250份制何首烏180-250份女貞子90-150份丹參90-150份杜仲90-150份川牛膝90-150份鉤藤60-120份上述各組份的優選重量配比為銀杏葉180制何首烏180女貞子90丹參90杜仲90川牛膝90鉤藤60本發明藥物具有滋陰補腎，舒肝通脈的功能。能治療中老年人腦動脈硬化所致的頭暈頭痛，耳鳴耳聾，視物模糊，記憶力減退，失眠、腰膝酸軟，肢體麻木等症。
本發明藥物按《藥品註冊管理辦法》、《中藥新藥研究研究指南》等進行了臨床前藥學試驗、藥理試驗、急性毒性試驗和長期毒性試驗，以及臨床試驗，證明本發明藥物按上述重量比配製的中成藥療效確切，安全可靠。
下述臨床觀察報告資料進一步說明了本發明藥物的療效與安全性。
腦動脈硬化症(腦AS)是指腦動脈內膜粥樣硬化以致腦實質慢性供血不足而引起的大腦功能減退病症。在腦血管疾病中，以腦AS最常見，腦AS是腦萎縮、老年痴呆症、腦中風以及TIA等的主要致病原因。臨床常見症狀有頭暈或眩暈、頭痛、腦鳴、耳鳴健忘、嗜睡或失眠、體倦乏力、注意力不集中、情緒不穩、肢體麻木或震顫等。本病男性多於女性，45歲時即可見腦動脈硬化，隨年齡增大而加重。運用本發明藥物的口服液製劑治療腦AS56例，並與鹽酸氟桂利嗦膠囊治療的54例進行對比觀察。
1 臨床資料1.1 一般資料兩組110例均為我院住院與門診隨訪病人，並符合腦動脈硬化症診斷標準。治療組56例中，男36例，女20例；平均年齡61±2歲；主要伴發病種為高血壓病32例，冠心病18例，高脂血症20例，腦梗死17例，腦出血後遺症15例，腦萎縮5例。對照組54例中，男35例，女19例；平均年齡62±3歲；主要伴發病種為高血壓病34例，冠心病15例，高脂血症22例，腦梗死18例，腦出血後遺症13例，腦萎縮3例。兩組性別、年齡、併發症方面無顯著性差異(P＜0.05)。
1.2 診斷標準 參照1981年全國第三屆神經精神科學術會議修訂的腦動脈硬化症診斷標準擬定。
西醫診斷標準年齡一般在45歲以上；初發高級神經活動不穩定的症狀及/或腦瀰漫性損害症狀；有全身動脈硬化的旁證，如眼底動脈硬化II級以上，或主動脈弓增寬、頸動脈或橈動脈觸之較硬，冠心病等；神經系統陽性體徵深反射不對稱，掌頦反射陽性及/或吸吮反射陽性；血清膽固醇增高；排除其它腦部疾病。
中醫診斷標準腰膝酸軟，五心煩熱，頭痛頭脹，眩暈，耳鳴耳聾，齒松發脫，失眠健忘，口燥咽幹，潮熱盜汗，遺精，早洩，舌質紅，少津，少苔或無苔，脈細數。
2 治療方法2.1 治療組以口服本發明藥物的口服液製劑，10ml/次，3次/天。
2.2 對照組以鹽酸氟桂利嗦膠囊(西安楊森製藥有限公司生產)10ml，每晚睡前1次頓服。
兩組治療前1周如已服用抗腦動脈硬化藥物者，須停服1周後方可納入觀察。治療期間不用與治療腦動脈硬化症的中西藥物，兩藥均以30天為1個療程，治療一個療程後觀察療效。
3 療效觀察3.1 觀察指標 治療前後兩組均於清晨抽血化驗血脂(TG.CH)、測量血壓，並作TCD、心電圖、眼底檢查。治療前後檢測血、尿、糞三大常規及肝、腎功能。將主要症狀、體徵分輕度、中度、重度、嚴重，分別計2、4、6、8分。
3.2 療效標準(1)證的療效標準。臨床控制治療後主症積分較治療前減少91％以上；顯效治療後主症積分較治療前減少70％-90％；有效治療後主症積分較治療前減少36％-69％；無效治療後主症積分較治療前減少＜36％。
(2)病的療效標準。參照衛生部《中藥新藥治療腦動脈硬化症臨床研究指導原則》擬定。基本恢復臨床症狀全部消失，生活質量維持，主要檢查指標複查結果正常；顯效大部分症狀消失，生活質量基本維持，主要檢查指標複查基本正常；有效各種症狀和陽性體徵與治療前比較有好轉，主要檢查指標複查有改善；無效和治療前比較各方面均無進步。
3.3 統計方法 數據以均數±標準差(X±S)表示，計數資料採用X2檢驗，等級資料採用Ridit分析，計量資料採用t檢驗。
3.4 治療結果表1 兩組治療結果及療效比較組別n基本恢復顯效有效無效總有效率％治療組 56 15 21 16 4 92.86*對照組 54 9 12 24 9 83.33注*與對照組相比(Ridit分析)u＝3.4662，P＜0.013.5 兩組證候療效比較(見表2)表2 兩組證候療效比較組別n基本恢復顯效有效無效總有效率％治療組 56 14 21 16 5 91.07*對照組 54 8 10 26 10 81.48注*與對照組相比(Ridit分析)u＝2.6554，P＜0.013.6 兩組治療前後血脂改善情況(見表3)表3 兩組治療前後血脂改善情況(X±S，mmol/L)甘油三酯 膽固醇組別治療前治療後治療前治療後治療組 2.5±0.09 0.7±0.4*#6.9±2.5 3.7±1.6*#治療組 2.34±0.7 2.26±0.80△7.1±2.4 6.78±2.00△注與組內治療前比較，*P＜0.01，△P＞0.05；#與對照組治療後比較，P＜0.01。
3.7 兩組治療前後TCD主要參數異常率比較(見表4)表4 兩組治療前後TCD主要參數異常率比較收縮峰園鈍 S2＞S1組別n治療前治療後治療前治療後治療組 56 45(80.36) 15(26.79)*50(89.29) 14(25)#對照組 54 39(72.22) 28(51.85) 47(87.04) 25(46.3)PIRI 收縮波低流速組別n治療前治療後 治療前治療後 治療前治療後治療組 56 53(94.64) 9(16.07)△54(96.43) 13(23.21)*45(80.36) 12(21.43)△對照組 54 51(94.44) 24(44.44) 52(96.3) 27(50) 42(77.78) 29(53.7)注與對照組比較，*P＜0.01，#P＜0.05，△P＜0.0053.8 其他情況 用藥1個療程後，治療組合併有高血壓、冠心病、眼底動脈硬化、震顫麻痺、痴呆者均有一定程度的改變，尤其對改善高血壓有較明顯的作用。
3.9 不良反應 在治療過程中，兩組病人均未見明顯不良反應。用藥前後血、尿、糞三大常規以及心、肝、腎功能各項安全指標檢測結果均在正常範圍。
4 討論腦動脈硬化症系中老年人常見而難治的病症之一，屬中醫「眩暈」「頭痛」「失眠」等範疇。本病多因年老肝腎陰虛，風陽上擾，氣血阻滯於腦，腦絡不通，腦髓失養所致。總以肝腎陰虛，瘀血阻絡為重點，故治療當以滋補肝腎，化瘀通絡為原則。
治療藥物中的君藥銀杏葉能擴張腦血管，促進腦血液循環，增加腦血流量，改善和保護腦細胞；改善缺氧腦細胞的能量代謝和營養，提高紅細胞SOD活性，抑制細胞膜脂質過氧化；抗血小板凝集，防止血栓形成；擴張冠脈血管，增加冠脈循環血流量，緩解血管的痙攣。臨床上主要用於中老年腦功能不全、老年性痴呆，如記億力減退、智能衰退、精力不集中、頭痛、耳鳴等；對動脈硬化及高血壓所致的冠狀動脈供血不足、心絞痛、心肌梗死等也有明顯的改善作用。臣藥制何首烏有烏鬚髮、悅顏色、益精養血、抗衰老的作用。近代藥理針對何首烏抗衰老效果做了許多工作，發現它能保護超氧物歧化酶、抑制腦中單胺氧化酶的活性、保護胸腺、調節免疫系統功能、降血脂、防治動脈粥樣硬化、保肝、促進腎上腺皮質及烏鬚髮等功能。
治療藥物中的女貞子、杜仲、川牛膝、鉤藤等滋養肝腎，平肝熄風，丹參等化瘀通絡，以擴張血管，降低血管緊張度，調節血管壁功能，可改善腦部血液循環，並降低血小板聚集。全方攻補兼施，通補互用，首重肝腎陰虛與瘀血阻絡，兼顧熄風、養血。
從病和證候的療效上看，治療組病和證候的療效優於對照組，治療藥物有明顯改善AS病人的臨床症狀，從而提高了AS病人的生存質量，從治療前後血脂比較中可以看出，治療藥物有降血脂作用。從TCD主要參數在治療前後的比較中可以看出，治療組與對照組在治療後各項參數均較治療前有不同程度的改善，就治療組與對照組治療後異常率下降幅度相比，治療組的收縮波低流速和搏動指數(PI)、收縮峰圓鈍和阻力指數(RI)、S2＞S1均較對照組下降幅度大，有顯著性差異。說明治療藥物在改善腦組織血流量和缺血狀況方面明顯優於對照藥物。由上可見治療藥物在降血脂、軟化腦血管、增加腦組織的血液供應、改善腦組織的缺血狀況、改善並緩解AS病人的臨床症狀、提高生存質量等方面具有較高的藥用價值。
從觀察結果看，未發現治療藥物有任何心肝腎功能損害及其它毒副反應。
以上結果表明，該藥品對腦動脈硬化所引起的病症具有明顯的治療作用，且無毒副反應。
實施例處方銀杏葉180g制何首烏180g女貞子90g丹參90g杜仲90g川牛膝90g鉤藤60g製法1、藥材預處理與配料 方中藥材參照《全國中藥炮製規範》和《湖南省中藥材炮製規範》依法炮製處理，然後按處方準確稱取藥料並核對。
2、醇提取銀杏葉、女貞子、丹參用70％的乙醇加熱提取三次，第一次加1500ml，提取2小時，第二次加1200ml，提取1.5小時，第三次加1200ml，提取1小時，合併提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，濃縮備用。
3、水煮 醇提後的藥渣與制何首烏、杜仲、川牛膝、鉤藤等四味，加水煎煮兩次，第一次加水2400ml，第二次加水1800ml，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(60-65℃)的清膏。
4、醇沉 將水煮所得的清膏加乙醇使含醇量達60％，攪勻，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇至無乙醇味。
5、混合 將醇提所得銀杏葉、女貞子、丹參濃縮液與水煮醇沉後的提取藥液合併、攪勻。
6、口服液製備 將5混合藥液加水至約600ml，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液加入蜂蜜30g，山梨酸甲1.5g，製成1000ml，攪勻、將藥液灌裝至10ml口服液瓶內，滅菌，包裝、檢驗、入庫。
檢驗標準性狀本品為棕紅色的液體，味苦、甜。
鑑別(1)取本品40ml，置於分液漏鬥中，加乙醚適量提取至提取液無色，棄去乙醚液，水液置水浴上濃縮至約20ml，加10％硫酸溶液20ml，置水浴上回流1小時，取出，放冷，量取20ml，加水10ml，用乙醚提取3次，每次20ml，合併乙醚液，揮幹，殘渣加甲醇1ml，使溶解，作為供試品溶液。另取槲皮素對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI-B)試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，分別置於日光及紫外光燈(365)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，分別顯相同的斑點或螢光斑點。
(2)照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI-B)試驗，吸取[含量測定]項下的供試品溶液10ul，對照品溶液5ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，分別置於紫外光燈(365)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，分別顯相同的螢光斑點。
(3)取本品20ml，加鹽酸0.1ml，用醋酸乙酯提取3次，每次20ml，合併醋酸乙酯液，置水浴上蒸乾，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液，另取丹參對照藥材，加水20ml、鹽酸0.1ml，置水浴上回流1小時，濾過，濾液同法製成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI-B)試驗，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲酸(5∶4∶1)為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以1％不三氯化鐵-1％鐵氰化鉀(1∶1)混合液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，分別顯相同的斑點。
檢查 相對密度 應不低於1.10(中國藥典2000年版一部附錄VIIA)。
PH 應為3.0-5.0(中國藥典2000年版一部附錄VIIG)。
其它 應符合合劑項下有關的各項規定(中國藥典2000年版一部附錄IJ)。
含量測定 精密量取本品50ml，置分液漏鬥中，加醋酸乙酯提取4次，每次40ml，合併醋酸乙酯液，置水浴上蒸乾，殘渣加水50ml，使溶解，加硫酸3ml，置水浴上回流1.5小時，放冷，加氯仿50ml，加熱回流1.5小時，放冷，分取氯仿液，酸水層用氯仿提取3次，每次30ml，合併氯仿液，通過裝有無水硫酸鈉的漏鬥，濾過，濾器用少量氯仿洗滌，洗液併入濾液中，置水浴上蒸乾，殘渣加甲醇溶解並轉移至2ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，另取大黃素對照品，加甲醇製成1ml含0.1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI-B)試驗，吸取上述供試品溶液10ul，對照品溶液2ul與4ul，分別交叉點於同一矽膠G薄層板上，以正己烷-醋酸乙酯-甲酸(6∶2∶0.1)為展開劑，展開，取出，晾乾，照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI-B薄層掃描法)進行掃描，波長λS＝440nm，λR＝700nm，測量供試品吸收度積分值，計算，即得。
本品每支(10ml/支)含大黃素(C15H10O5)不得少於0.010mg。
顆粒劑製備 將口服液製法5的混合藥液加入60g預膠化澱粉，在進風溫度180-190℃、出口溫度80-90℃下進行噴霧乾燥，得乾粉，加入適量預膠化澱粉、適量乳糖，混勻，用85％乙醇制軟材，過12-14目篩制溼顆粒，60-80℃低溫乾燥，整粒，包裝、檢驗、入庫即得顆粒劑。
片劑製備 將口服液製法5的混合藥液，攪勻，制粒，乾燥(檢測水分，控制在5％以內)，以16目篩整粒，並加入0.5-1％的潤滑劑硬脂酸鎂-滑石粉(1∶5)，混勻。以37衝高速旋轉式壓片機或33衝旋轉式壓片機壓片。採用φ＝9mm深凹型衝模壓片，加入羥丙甲纖維素10g、亮藍色澱0.8g、檸檬黃色澱0.8g、二氧化鈦1.6g，包衣，包裝、檢驗、入庫即得。
膠囊劑製備 將口服液製法5混合藥液，攪勻，低溫乾燥，粉碎成細粉，過篩，混勻，裝入膠囊，檢驗、入庫即得膠囊劑。
權利要求
1.一種治療腦動脈硬化的中藥，其特徵是它以下述中藥按重量配比製成的中藥銀杏葉180-250份制何首烏180-250份女貞子90-150份丹參90-150份杜仲90-150份川牛膝90-150份鉤藤60-120份
2.根據權利要求1的中藥，其特徵在於所述的各中藥組份的重量比為銀杏葉180制何首烏180女貞子90丹參90杜仲90川牛膝90鉤藤60
3.根據權利要求1或2的內服中藥，特徵在於其製備方法①、取銀杏葉、女貞子、丹參用70％的乙醇加熱提取三次，第一次加1500ml，提取2小時，第二次加1200ml，提取1.5小時，第三次加1200ml，提取1小時，合併提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，濃縮備用。②、將①提取後的藥渣與制何首烏、杜仲、川牛膝、鉤藤等四味，加水煎煮兩次，第一次加水2400ml，第二次加水1800ml，每次2小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.12(60-65℃)的清膏。③、將②所得清膏加乙醇使含醇量達60％，攪勻，靜置，濾過，濾液減壓回收乙醇至無乙醇味，與①所得銀杏葉、女貞子、丹參濃縮液合併，加水至約600ml，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液加入蜂蜜300g，山梨酸鉀1.5g，製成1000ml，攪勻，灌裝，滅菌，即得口服液。④、將①所得的濃縮液與②所得的清膏合併，攪勻，加入60g預膠化澱粉，在進風溫度180-190℃、出口溫度80-90℃下進行噴霧乾燥，得乾粉，加入適量預膠化澱粉與乳糖，混勻，用85％乙醇制軟材，過12-14目篩制溼顆粒，60-80℃低溫乾燥，整粒。即得顆粒劑。⑤、將①所得的濃縮液與②所得的清膏合併，攪勻，制粒，乾燥(檢測水分，控制在5％以內)，以16目篩整粒，並加入0.5-1％的潤滑劑硬脂酸鎂-滑石粉(1∶5)，混勻。壓片，加入羥丙甲纖維素10g、亮藍色澱0.8g、檸檬黃色澱0.8g、二氧化鈦1.6g，包衣，即得片劑。⑥、將①所得的濃縮液與②所得的清膏合併，攪勻，低溫乾燥，粉碎成細粉，過篩，混勻，裝入膠囊，即得膠囊劑。
全文摘要
本發明公開了一種治療腦動脈硬化的中藥，具有滋陰補腎，舒肝通脈的功能。能治療中老年人腦動脈硬化所致的頭暈頭痛，耳鳴耳聾，視物模糊，記憶力減退，失眠、腰膝酸軟，肢體麻木等症。它是以銀杏葉、制何首烏、女貞子、丹參、杜仲、川牛膝、鉤藤製成的口服液、顆粒劑、片劑、膠囊。
文檔編號A61K9/20GK1596960SQ20041004509
公開日2005年3月23日 申請日期2004年7月26日 優先權日2004年7月26日
發明者胡航輝 申請人:胡航輝