促旋酶和拓撲異構酶iv抑制劑的製作方法

2023-09-18 02:59:50 1

促旋酶和拓撲異構酶iv抑制劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及式（I）的化合物或其藥學可接受的鹽，其中X和R如本發明定義的。式（I）的化合物作為用於治療細菌感染的促旋酶和/或拓撲異構酶IV抑制劑是有用的。式（I）的化合物具有廣泛範圍的抗菌活性和有利的毒理學性質或是具有所述活性的化合物的前體藥物。
【專利說明】促旋酶和拓撲異構酶IV抑制劑
[0001]與相關申請的交叉參考
[0002]本申請根據35U.S.C.§ 119要求於2011年I月14日提交的美國臨時專利申請序列號61/432，965 ;於2011年8月4日提交的美國臨時專利申請序列號61/515，174 ;於2011年8月4日提交的美國臨時專利申請序列號61/515，249 ;和於2011年6月20日提交的美國臨時專利申請序列號61/499，134的利益；每個申請的完整內容通過引用在此合併。
[0003]發明背景
[0004]長久以來已認識到針對抗生素的細菌抵抗力，並且它在今天視為嚴重的全世界衛生問題。由於抵抗力，一些細菌感染或難以用抗生素治療或甚至是無法治療的。隨著特定細菌菌株中的多藥抗性的近期發展，這個問題已變得尤其嚴重，所述特定細菌菌株例如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae) (SP)、結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)和腸球菌屬(Enterococcus)。萬古黴素抗性腸球菌屬的出現是特別令人擔憂的，因為萬古黴素以前是用於治療這種感染的唯一有效的抗生素，並且對於許多感染已視為「最後一著」的藥物。雖然許多其他抗藥細菌例如腸球菌不引起威脅生命的疾病，但存在誘導抗性的基因可能蔓延到更致命的生物體的擔心，所述生物體例如其中甲氧西林抗性已普遍的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) (De Clerq,等人，Current Opinionin Ant1-1nfective Investigational Drugs,1999,1,1 ；Levy, " The Challenge ofAntibiotic Resistance" , Scientific American, March,1998)。
[0005]另一個關注 是抗生素抗性可以如何快速地蔓延。例如，在二十世紀六十年代以前，SP普遍對青黴素敏感，並且在1987年，美國中僅0.02%的SP菌株是抗性的。然而，到1995年，據報導對青黴素的SP抗性是約百分之七，並且在美國的一些部分高達30% (Lewis,FDAConsumer magazine (1995 年 9 月)；Gershman in The Medical Reporter,1997)。
[0006]醫院特別地充當抗藥生物體的形成和傳播的中心。在醫院發生的感染稱為醫院內感染，成為越來越嚴重的問題。在醫院每年感染的兩百萬美國人中，這些感染中的超過一半抵抗至少一種抗生素。疾病控制中心報導在1992年，超過13，000個住院患者死於對抗生素治療抗性的細菌感染(Lewis, " The Rise of Antibiotic-Resistant Infections"，FDA Consumer magazine,1995 年 9 月X
[0007]由於對抗抗藥細菌的需要和可用藥物的越來越多的失敗，已存在復活的開發新抗生素的興趣。用於開發新抗生素的一種有吸引力的策略是抑制DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV，DNA複製所需且因此細菌細胞生長和分裂所需的細菌酶。促旋酶和/或拓撲異構酶IV也與DNA轉錄、修復和重組中的事件相關。
[0008]促旋酶是拓撲異構酶之一，催化DNA的拓撲異構體互變的一組酶(一般參見，Kornberg 和 Baker, DNA Replication,第 2 版，第 12 章，1992, W.H.Freeman 和 C0.；Drlica,Molecular Microbiology,1992,6,425 ；Drlica 和 Zhao, Microbiology and MolecularBiology Reviews, 1997，61，第377-392頁)。促旋酶自身控制DNA超螺旋且減輕當親代雙螺旋的DNA鏈在複製過程期間解開時出現的拓撲壓力。促旋酶還催化鬆弛的、閉合環形雙鏈體DNA轉換為對於重組更有利的負超螺旋形式。超螺旋反應的機制涉及促旋酶圍繞DNA區域的包裝，在那個區域中的雙鏈斷裂，通過斷裂經過DNA的第二種區域，且重新連接斷裂的鏈。此類切割機制是II型拓撲異構酶特有的。超螺旋反應通過ATP與促旋酶的結合驅動。ATP隨後在反應過程中水解。這個ATP結合和後續水解引起DNA結合的促旋酶中的構象變化，這是其活性必需的。還已發現DNA超螺旋(或鬆弛)的水平依賴ATP/ADP比。在不存在ATP的情況下，促旋酶僅能夠鬆弛超螺旋DNA。
[0009]細菌DNA促旋酶是由兩個A (GyrA)和兩個B亞基(GyrB)組成的400千道爾頓蛋白質四聚體。DNA的結合和切割與GyrA相關,而ATP通過GyrB蛋白質結合且水解。GyrB由具有ATP酶活性的氨基末端結構域和與GyrA和DNA相互作用的羧基末端結構域組成。相比之下，真核II型拓撲異構酶是可以鬆弛負和正超螺旋，但不能引入負超螺旋的同二聚體。理想地，基於細菌DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV抑制的抗生素對於這些酶是選擇性的，並且針對真核II型拓撲異構酶是相對失活的。
[0010]拓撲異構酶IV主要分辨在DNA複製結束時連接的染色體二聚體。
[0011]廣泛使用的喹諾酮抗生素抑制細菌DNA促旋酶(GyrA )和/或拓撲異構酶IV(ParC)0喹諾酮的例子包括早期化合物例如萘啶酸和奧索利酸，以及後期、更有效的螢光喹諾酮例如諾氟沙星、環丙沙星和曲伐沙星。這些化合物與GyrA和/或ParC結合，且穩定切割的複合物，從而抑制總體促旋酶功能，導致細胞死亡。螢光喹諾酮抑制促旋酶(GyrA)和/或拓撲異構酶 IV (ParC)的催化亞基(參見 Drlica 和 Zhao,Microbiology and MolecularBiology Reviews, 1997,61,377-392)。然而，抗藥性也已公認為關於這類化合物的問題(WHO Report," Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on HumanHealth"，1998)。對於喹諾酮，與其他種類的抗生素一樣，暴露於較早期化合物的細菌通常快速發展針對相同種類中更有效的化合物的交叉抗性。
[0012]經由ATP水解負責供應酶的催化周轉/復位所需的能量的相關亞基分別是GyrB(促旋酶)和 ParE (拓撲異構酶 IV)(參見 Champoux, J.J.，Annu.Rev.Biochem.,2001,70,第369-413頁)。靶向GyrB和ParE亞基中的這些相同ATP結合位點的化合物對於治療多種細菌感染將是有用的(參見C`harifson等人，J.Med.Chem.，2008，51，第5243-5263頁)。
[0013]存在較少的與GyrB結合的已知抑制劑。例子包括香豆素、新生黴素和香豆黴素Al、cyclothialidine、cinodine和克來羅西汀。香豆素已顯示非常緊密地與GyrB結合。例如，新生黴素製備氫鍵與蛋白質的網絡和幾個疏水性接觸。雖然新生黴素和ATP看起來不在ATP結合位點內結合，但在兩種化合物的結合方向中存在最低限度的重疊。重疊部分是新生黴素的糖單位和 ATP 腺嘌呤(Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5,102)。
[0014]對於香豆素抗性細菌，最普通的點突變是在表面精氨酸殘基上，其與香豆素環的羰基(大腸桿菌(E.Coli)GyrB中的Argl36)結合。雖然具有這種突變的酶顯示更低的超螺旋和ATP酶活性，但它們對通過香豆素藥物的抑制也是較不敏感的(Maxwell，Mol.Microbiol.，1993,9,681)0
[0015]儘管是促旋酶超螺旋的有效抑制劑，但香豆素仍未廣泛用作抗生素。由於其在細菌中的低穿透力、真核生物毒性和弱水溶性，它們一般是不合適的(Maxwell, Trends inMicrobiology, 1997，5，102)。將希望具有新的有效GyrB和ParE抑制劑，其克服這些缺點且優選不依賴與Argl36的結合用於活性。此類抑制劑將是有吸引力的抗生素候選物，沒有困擾其他種類的抗生素的抗性問題歷史。[0016]因為細菌針對抗生素的抵抗力已成為重要的公共健康問題，所以存在開發更新和更有力的抗生素的持續需要。更具體而言，存在對於代表先前未用於治療細菌感染的新種類化合物的抗生素的需要。靶向GyrB (促旋酶)和ParE (拓撲異構酶IV)亞基中的ATP結合位點的化合物對於治療多種細菌感染將是有用的。此類化合物在治療其中抗性細菌的形成和傳播變得越來越流行的醫院中的醫院內感染將是特別有用的。此外，存在關於具有有利的毒理學性質的廣譜活性的新抗生素的需要。
[0017]發明概述
[0018]本發明涉及作為促旋酶和/或拓撲異構酶IV抑制劑有用的化合物及其藥學可接受的鹽。本發明的促旋酶和/或拓撲異構酶IV抑制劑可以由式(I)或其鹽表示:
[0019]
【權利要求】
1.下式的化合物，
2.根據權利要求1的化合物，其具有下式，
3.根據權利要求1的化合物，其具有下式，
4.根據權利要求1的化合物，其具有下式，
5.根據權利要求4的化合物，其中所述化合物是(R)-1-乙基-3-(5- (2- (2-羥基丙基-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)脲或其藥學可接受的鹽。
6.根據權利要求4的化合物，其中所述化合物是(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)脲或其藥學可接受的鹽。
7.根據權利要求4的鹽，其中所述鹽是(R)-1-乙基-3-(5-(2-(2-羥基丙基-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氫呋喃-2-基`)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)脲的甲磺酸鹽。
8.根據權利要求4的鹽，其中所述鹽是(R)-1-乙基-3-(6-氟-5- (2- (2-羥基丙基-2-基)嘧啶-5-基)-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)脲的甲磺酸鹽。
9.根據權利要求3的化合物，其中X是-PO (OH) OlT、- PO (0_)2.2Μ+或- PO (0_)2.D2+ ；Μ+選自Li+、Na+、K+、N-甲基-D-葡糖胺和N (R9) 4+，其中每個R9獨立地是氫或C1-C4烷基；D2+ 選自 Mg2+、Ca2+ 和 Ba2+。
10.根據權利要求9的化合物，其中X是-PO(OH) OlT或-PO (0_) 2.2M+ ；M+選自Li+、Na+、K+、N-甲基-D-葡糖胺和N (R9) 4+，其中每個R9獨立地是氫或C1-C4烷基。
11.根據權利要求9的化合物，其中X是-PO(0_) 2.2M+ ；M+選自Li+、Na+、K+、N-甲基-D-葡糖胺和N (R9) 4+，其中每個R9獨立地是氫或C1-C4烷基。
12.根據權利要求9的化合物，其中M+是Na+。
13.根據權利要求3的化合物，其中所述化合物是(R)-2-(5- (2- (3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氫呋喃-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)丙基-2-基磷酸二鈉。
14.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的載體、佐劑或媒介物。
15.一種藥物組合物，其包含根據權利要求2的化合物或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的載體、佐劑或媒介物。
16.—種藥物組合物，其包含根據權利要求3的化合物或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的載體、佐劑或媒介物。
17.—種減少或抑制生物樣品中的肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、難辨梭菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌或溶血性鏈球菌細菌數量的方法，其包括使所述生物樣品與根據權利要求1的化合物接觸。
18.—種控制、治療或減少患者中的醫院或非醫院內細菌感染的進展、嚴重性或效應的方法，其包括給所述患者施用根據權利要求1的化合物。
19.根據權利要求18的方法，其中所述細菌感染的特徵在於下述中的一種或多種的存在:肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、難辨梭菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟球菌、鳥複合分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、肺炎嗜衣原體、沙眼衣原體、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌或β -溶血性鏈球菌。
20.根據權利要求19的方法，其中所述細菌感染選自下述中的一種或多種:上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支氣管感染、並發的泌尿道感染、非並發的泌尿道感染、腹腔內感染、心血管感染、血流·感染、敗血症、菌血症、CNS感染、皮膚和軟組織感染、GI感染、骨與關節感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽腫感染、非並發的皮膚和皮膚結構感染(uSSSI)、並發的皮膚和皮膚結構感染(cSSSI)、導管感染、咽炎、竇炎、外耳炎、中耳炎、支氣管炎、膿胸、肺炎、社區獲得性細菌性肺炎(CABP)、醫院獲得性肺炎(HAP)、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎(VAP)、糖尿病足感染、萬古黴素抗性腸球菌感染、膀胱炎和腎盂腎炎、腎結石、前列腺炎、腹膜炎、複雜性腹腔內感染(cIAI)和其他腹膜內感染、透析相關性腹膜炎、內臟膿腫、心內膜炎、心肌炎、心包炎、輸注相關敗血症、腦膜炎、腦炎、腦膿腫、骨髓炎、關節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、陰道炎、子宮頸炎、牙齦炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、囊性纖維化患者中的感染或熱性嗜中性粒細胞減少症患者的感染。
21.根據權利要求20的方法，其中所述細菌感染選自下述中的一種或多種:社區獲得性細菌性肺炎(CABP)、醫院獲得性肺炎(HAP)、醫院獲得性細菌性肺炎、呼吸器相關性肺炎(VAP)、菌血症、糖尿病足感染、導管感染、非並發的皮膚和皮膚結構感染(uSSSI)、並發的皮膚和皮膚結構感染(cSSSI)、萬古黴素抗性腸球菌感染或骨髓炎。
【文檔編號】C07F9/6558GK103443096SQ201280012742
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年1月13日 優先權日:2011年1月14日
【發明者】A·勒蒂朗, A-L·戈裡洛特, P·S·查理弗森, Y·L·本納尼, H·奧多德, E·佩羅拉 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司