一種B肝藥物恩替卡韋的合成方法

2023-09-17 03:28:50

專利名稱：一種B肝藥物恩替卡韋的合成方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及了一種合成恩替卡韋的方法。
背景技術：
恩替卡韋(Entecavir)是由美國Bristol-Myers Squibb公司研發的一種具有顯著抗HBV活性的B肝新藥，2005年4月在美國上市。其化學名稱為2-氨基-9_[(1S，3S，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-I，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮。和其它抗B肝病毒藥物相比，恩替卡韋具有服用劑量小，長期服用耐藥發生率低等優點。更重要的是，對其它抗B肝病毒藥物產生耐藥性的病人，服用恩替卡韋同樣有效，另外和其它抗B肝藥物聯合使用還可以使抗B肝病毒療效提高。因此恩替卡韋目前被認為是治療慢性B肝病毒感染的臨床候選藥物之一。由於目前市場對B肝藥物的巨大需求，人們在該藥物的合成方法進行了 研究。1993年Robert Zahler在專利US5206244中報導了以5為中間體合成恩替卡韋的方法，如Scheme I所示。專利報導從7到9的產率只有23%。1997年，G. S. Bisacchi在嚴格的惰性環境下，使用高純度的Dess-Martin和Nysted等對空氣敏感的試劑,將7到9的產率提高到 75% (Bioorg Med Chem Lett 1997,7(2), 127)
權利要求
1.一種抗B肝病毒藥物恩替卡韋(2-氨基-9-[(15，35，45)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戍基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮，Entecavir)的合成方法,該方法包括以下步驟第一步，以化合物I為原料，鹼催化下與6-苄基鳥嘌呤反應得到化合物2 ;第二步，化合物2與酯類試劑經過Eastwood脫氧反應，得到化合物3，再直接在酸作用下脫去苄基，得化合物4 ；第三步，化合物4與酸經過Protodesilylation反應,再在雙氧水/碳酸氫鉀/氟化鉀作用下氧化脫娃得目標化合物恩替卡韋(Entecavir)。
2.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於第一步中使用的鹼催化劑可以是正丁基鋰，無水氫氧化鋰，氫氧化鋰一水合物，氫化鋰，氫氧化鈉，氫化鈉，氫氧化鉀和氫化鉀。
3.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於第二步所用酯類試劑可以為乙酸二乙氧基甲酯，乙酸二異丙氧基甲酯，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，原甲酸三異丙酯，化合物3脫去苄基所使用的酸可以是鹽酸，甲磺酸。
4.根據權利要求I所述的方法，其特徵在於第三步中與化合物4進行Protodesilylation反應的試劑可以為三氟化硼乙酸絡合物,三氟化硼乙醚絡合物,三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，四氟硼酸。
全文摘要
本發明屬於藥物合成領域，提供一種以(1R，2S，3S，5R)-3-(1-苯基環矽基)-6-氧雜雙環[3.1.0]己烷-1，2-二甲醇作為原料合成恩替卡韋的方法，該方法合成方法是原料先與嘌呤類化合物結合，再通過脫氧反應構建手性五元環外雙鍵，最後脫去保護基得到恩替卡韋。原料的環矽烷結構增加了分子的剛性，使得該方法的產品更加容易結晶提純，反應所產生的焦油較少，產率較高，具有較好的工業化前景。
文檔編號C07D473/18GK102952135SQ201110254229
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月31日 優先權日2011年8月31日
發明者朱紅軍, 許毅, 何廣科, 宋廣亮, 施路, 任冬寅, 李煥, 陳晨 申請人:南京工業大學