抗凝血化合物、其製備方法和用途、及包含其的藥物組合物的製作方法

2023-09-17 05:55:50 1

抗凝血化合物、其製備方法和用途、及包含其的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種如下述通式（Ⅰ）所示的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽。本發明還涉及了所述化合物的製備方法及其用途。此外，本發明還涉及了包含所述化合物的藥物組合物及其用途。本發明提供了一種可用作凝血酶抑制劑的化合物，具有良好的體外人凝血酶抑制效果，無明顯毒性。此外，本發明提供的化合物結構新穎、生物活性好、合成簡便，是一種具有良好應用前景的凝血酶抑制劑。
【專利說明】抗凝血化合物、其製備方法和用途、及包含其的藥物組合物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種可用作凝血酶抑制劑的抗凝血化合物、 其製備方法和用途，以及包含所述化合物的藥物組合物及其用途。

【背景技術】
[0002] 血栓是在血管中形成的血塊，於循環系統中會妨礙或阻斷血流。當血管受損時，血 液中的血小板和纖維蛋白會聚集而形成血塊修補之，以避免失血或因血流衝擊造成血管進 一步傷害。但若血塊脫落，就很可能成為血栓。作為一種嚴重的周圍血管疾病，血栓是一種 發病範圍非常廣泛的全身性疾病，它可以影響上肢、下肢、內臟血管和頸動脈；當血栓發生 於心臟部位時，可出現心肌梗塞；發生在頭部時可造成腦梗塞，俗稱中風；發生於下肢，則 可導致下肢深靜脈血栓及動脈血栓。血栓發病率高、危害更甚，資料統計，因血栓栓塞性疾 病導致的死亡已佔到全球總死亡人數的51%，遠遠超過腫瘤傳染疾病、呼吸系統疾病等造成 的死亡。我國每年以血栓栓塞為主要表現的腦卒中和心肌梗塞所導致的死亡人數約為260 萬，平均每12秒就死亡1人。
[0003] 血栓形成是一系列血漿凝血因子相繼酶解激活，最終生成凝血酶，形成纖維蛋白 凝塊的過程。所以以凝血過程中的某些凝血因子或凝血酶為藥物作用的靶點，抑制或破壞 它們的活性，既可破壞凝血過程的某個環節，又能抑制血液凝固和血栓的形成。
[0004] 凝血酶屬於胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白水解酶，具有多種生理活性，在止血和血栓形 成過程中起樞紐性作用：1)凝血酶可作為一種絲氨酸蛋白酶使可溶性的纖維蛋白原轉變為 不可溶性的纖維蛋白；2)凝血酶可以通過激活血小板和內皮細胞，引起血小板聚集。另外， 凝血酶一旦有少量生成便可通過正反饋作用加速凝血酶原轉變為凝血酶，使凝血過程由漸 進過程變為急進過程。因此以凝血酶為靶點來抑制血栓的形成，近年來成為藥學領域研究 執佔。
[0005] 抗凝血酶通過直接或間接影響凝血酶活性而起到抗凝血作用，此類藥物包括藥包 括間接凝血酶抑制劑和直接凝血酶抑制劑。
[0006] 間接凝血酶抑制劑主要包括臨床應用已久的香豆素類及肝素類藥物。
[0007] 1)華法林
[0008] 華法林是目前國內外最常用的長效抗凝藥，也是目前唯一在臨床使用的香豆素類 維生素 K拮抗劑。長效抗凝藥是長期維持性抗凝治療，特別是治療靜脈血栓性疾病的主要 藥物。華法令用藥療效個體差異較大，使用時需隨時監控、及時調衡用藥劑量，否則可能造 成出血等嚴重後果，甚至危及生命。
[0009] 2)肝素
[0010] 肝素是需要迅速達到抗凝作用的首選藥物。肝素可用於手術預防危險的血栓栓塞 性疾病，如靜脈血栓，肺栓塞。肝素用量較大，易引起自發性出血，表現為各種黏膜出血、關 節腔積血和傷口出血等；此外，肝素誘導的血小板減少症也是肝素治療中的一種嚴重並發 症。 toon] 直接凝血酶抑制劑分為二價抑制劑和一價抑制劑：二價直接凝血酶抑制劑包括水 蛭素及其類似物盧定類，可同時作用於凝血酶的活性部位和底物識別位點；一價凝血酶抑 製劑為合成的小分子化合物，以阿加曲班為代表，這類藥物只能作用於凝血酶的活性部位。
[0012] 1)水蛭素
[0013] 水蛭素對凝血酶有極強的抑制作用，是迄今為止所發現最強的凝血酶天然特異抑 製劑。水蛭素可與凝血酶產生不可逆的結合，阻斷凝血酶的蛋白水解功能，從而達到抗凝血 的功效。水蛭素使用不良反應較少，大劑量可引起出血。
[0014] 2)比伐盧定
[0015] 比伐盧定是一種合成的抗凝藥，是天然產生的水蛭素的類似物。比伐盧定為可逆 的凝血酶特異抑制劑，具有很強的抗凝血作用。出血為主要的不良反應，也可出現背痛、惡 心、低血壓和頭痛。
[0016] 3)阿加曲班
[0017] 可逆的競爭性凝血酶抑制劑阿加曲班屬於精氨酸的衍生物。它不僅可以抑制游離 的凝血酶，還能夠抑制與纖維蛋白血栓結合的凝血酶。阿加曲班主要用於治療外周血栓病 和急性腦卒中，後被批准用於肝素誘發的血小板減少和血栓症候群，是目前世界上用於急 性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物。阿加曲班可引起出血，例如出血性腦梗塞、消化道出 血等副反應，嚴重的甚至會導致休克。
[0018] 4)達比加群酯
[0019] 達比加群酯是一種新型的合成的非肽類直接凝血酶抑制劑。口服經胃腸吸收後， 在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。達比加群結合於凝血酶的纖維蛋白特異結 合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最後步驟及血栓形 成。達比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結合體上解離，發揮可逆的抗凝作用。達比加群酯 常見的不良反應是出血，包括危及生命的和致死性的出血。另外還有一些胃腸道症狀，包括 胃部不適(消化不良)、胃痛、噁心、胃灼熱、胃氣脹等。


【發明內容】

[0020] 為了尋找一種新的凝血酶抑制劑，本發明的目的是提供一種可作為凝血酶抑制劑 的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽。
[0021] 本發明的另一目的是提供所述化合物的製備方法。
[0022] 本發明的另一目的是提供所述化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽的用 途。
[0023] 本發明的另一目的是提供一種藥物組合物及其用途。
[0024] 本發明提供了一種如下述通式（I )所示的化合物、其立體異構體或其生理上可接 受的鹽：
[0025]

【權利要求】
1. 一種如下述通式（I)所示的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽：
其中，Ar選自取代或未取代的W下基團；苯基、蔡基、3-甲基-1，2,3,4-四氨-8-唾晰 賴醜基、D-苯丙氨醜-k脯氨醜基或（S) -1-((時-2-氨基-3-苯基丙基-1-麗）-2-甲醜 脈巧基；取代基選自輕基、Ci_e直鏈或支鏈的焼基、C3_e環焼基、Ci_e直鏈或支鏈的焼氧基、團 素、單或多團代甲基； X選自撰基或-畑2)。-，其中n為1或2; Ri選自3-脈基丙基、3-氨基丙基或咪哇亞甲基； R2選自氨、輕基或甲基。
2. 根據權利要求1所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽，其特徵在於， 所述Ar選自3-甲基-1,2, 3,4-四氨-8-唾晰賴醜基或D-苯丙氨醜-k脯氨醜基。
3. 根據權利要求1或2所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽，其特徵在 於，所述X選自-(Og。-，其中n為1或2。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽，其 特徵在於，所述Ri選自3-脈基丙基或3-氨基丙基。
5. 根據權利要求1-4任一項所述的化合物、其立體異構體及其生理上可接受的鹽，其 特徵在於，所述R2選自氨或甲基。
6. 根據權利要求1-5任一項所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽，其 特徵在於，為W下所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽：



7. 權利要求1-6任一項所述化合物的製備方法，其特徵在於，包括W下步驟： (1) 將式（I -1)化合物與式（I -2)化合物脫水縮合反應生成式（I -3)化合物； (2) 式（I -3)化合物氨基脫Boc保護得到式（I -4)化合物； (3) 將式（I -4)化合物與式（I -5)化合物反應得到式（I -6)化合物； (4) 式（I -6)化合物經過水解反應後生成通式（I )所示化合物； 其中，Ar、X、Ri和R2如權利要求1-6任一項所限定。
8. 權利要求1-6任一項所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽作為凝血 酶抑制劑的用途。

9. 權利要求1-6任一項所述的化合物、其立體異構體或其生理上可接受的鹽在製備用 於治療凝血酶相關疾病藥物中的用途。
10. 根據權利要求9所述的用途，其特徵在於，所述凝血酶相關疾病為血栓或急性腦卒 中因凝血酶所引起的疾病。
11. 一種藥物組合物，其特徵在於，其包括：權利要求1-6任一項所述的化合物、其立體 異構體或其生理上可接受的鹽，W及藥學上可接受的載體。
12. 根據權利要求11所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為片劑、膠囊 齊U、丸劑、散劑、顆粒劑、息浮劑、乳劑或注射劑。
13. 權利要求11或12所述的藥物組合物作為凝血酶抑制劑的用途。
14. 權利要求11或12所述的藥物組合物在製備用於治療凝血酶相關疾病藥物中的用 途。
15. 根據權利要求14所述的用途，其特徵在於，所述凝血酶相關疾病為血栓或急性腦 卒中因凝血酶所引起的疾病。
【文檔編號】A61P7/02GK104418934SQ201310382296
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月28日 優先權日:2013年8月28日
【發明者】馬驫, 杜欣, 孔雙泉 申請人:北京賽而生物藥業有限公司