一種合成咔唑類生物鹼Siamenol的製備方法

2023-09-17 10:53:00 1

專利名稱：一種合成咔唑類生物鹼Siamenol的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種合成咔唑生物鹼的方法，具體地說，是一種以吲哚醛和甲氧基-1， 2-丙二烯為原料，高效合成了咔唑生物鹼Siamenol的製備方法。
背景技術：
咔唑類化合物以多種形式廣泛存在於自然界中。咔唑也是一些藥物的基本骨架， 由於咔唑生物鹼優越的、廣譜的生物活性，引起藥物化學工作者的極大關注。開發結構新穎的人工合成的咔唑類化合物倍受青睞，已成為研發咔唑類藥物重要的新方向。Boyd等從原產於我國臺灣的植物九裡香中提取到一種新的咔唑生物鹼 Siamenol，生物學測試發現其具有很好的抗HIV活性(EC5tl = 2. 6 μ g/mL)。本專利合成了咔唑生物鹼Siamenol，具有較高的區域選擇性，原料也相對環保，價格低廉。

發明內容
本發明的目的就是針對現有技術的不足之處，提供一種高效合成天然咔唑類生物鹼Siamenol的方法。本發明的具體製備方案如下本發明是一種合成咔唑類生物鹼Siamenol的製備方法，具體製備方法如下以1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯為原料，首先，正丁基鋰攫取聯烯醚甲氧基旁的烯氫，形成相應的鋰試劑再與吲哚-2-羰醛反應，得到吲哚取代的聯烯醇，在二氯化鉬的催化下，吲哚取代的聯烯醇可以發生環化反應，但僅以61 %的產率得到相應的咔唑，當換用一氯化金作為催化劑時，咔唑的產率可以提高到81 % ；N-溴代丁二醯亞胺對咔唑3位發生親電進攻，選擇性的以88%的產率得到3位溴代咔唑，以叔丁醇鉀做鹼，以二甲基亞碸為溶劑，在氧氣的作用下，以80%的產率得到脫苄基的產物，然後在三溴化硼作用下，以90%的產率得到脫甲基的產物，用乙酸酐保護羥基，與頻哪醇硼酸酯發生偶聯，然後向反應體系中加入甲醇進行水解，一鍋法以65%的產率得到最終的咔唑生物鹼 siamenol ；合成反應式如下
權利要求
1.一種合成咔唑類生物鹼Siamenol的製備方法，具體製備方法如下以1_苄基_5_甲基-2-吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯為原料，首先，正丁基鋰攫取聯烯醚甲氧基旁的烯氫， 形成相應的鋰試劑再與吲哚-2-羰醛反應，得到吲哚取代的聯烯醇，在二氯化鉬的催化下， 吲哚取代的聯烯醇可以發生環化反應，但僅以61%的產率得到相應的咔唑，當換用一氯化金作為催化劑時，咔唑的產率可以提高到81% ；N-溴代丁二醯亞胺對咔唑3位發生親電進攻，選擇性的以88%的產率得到3位溴代咔唑，以叔丁醇鉀做鹼，以二甲基亞碸為溶劑，在氧氣的作用下，以80%的產率得到脫苄基的產物，然後在三溴化硼作用下，以90%的產率得到脫甲基的產物，用乙酸酐保護羥基，與頻哪醇硼酸酯發生偶聯，然後向反應體系中加入甲醇進行水解，一鍋法以65%的產率得到最終的咔唑生物鹼siamenol ；合成反應式如下
2.根據權利要求1所述的合成咔唑類生物鹼Siamenol的製備方法，所述的Siamenol 的製備方法包括如下步驟(1)、以1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛Ia和甲氧基-1，2-丙二烯為原料-40°C下，在反應瓶中加入甲氧基-1，2-丙二烯，四氫呋喃，然後在_40°C下滴加n-BuLi (5分鐘滴完)，反應 30分鐘後；-40°C下滴加1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛Ia和四氫呋喃溶液(15分鐘滴完)， 然後繼續反應1小時。回至室溫後，滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙醚萃取，無水碳酸鉀乾燥，濃縮得液體產物聯烯醇lb，所述甲氧基-1，2-丙二烯對1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的摩爾比為1.25 1，甲氧基-1，2-丙二烯對n-BuLi的摩爾比為1 1，四氫呋喃和1_苄基-5-甲基-2-吲哚醛的體積摩爾比為6:1;(2),PtCl2 (5mol % )，聯烯醇Ib和甲苯，室溫反應24h後，濃縮得到產物9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑lc，或者AuCl(5mol% )，聯烯醇Ib和甲苯室溫反應3h，濃縮得到產物 9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑lc，甲苯和聯烯醇Ib的體積摩爾比為10 1 ；(3)、9_苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑Ic，N-溴代丁二醯亞胺和四氯化碳(3mL)，在60°C 下反應30分鐘得到9-苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑ld，N-溴代丁二醯亞胺和9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑Ic的摩爾比為1. 1 1 ；(4)、9_苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑Id、叔丁醇鉀和二甲基亞碸，在氧氣氛下室溫反應5h得到3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑le，叔丁醇鉀和9-苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑Id的摩爾比為10 1 ；(5)、3_溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑Ie和二氯甲烷(3mL)，_78°C滴加三溴化硼，5分鐘加完，反應25分鐘，升至室溫反應18. 5小時，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯稀釋，分液，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，過柱得到2-羥基-3-溴-6-甲基咔唑If，三溴化硼和3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑Ie的摩爾比為2 1 ；(6)、氮氣保護下，加入2-羥基-3-溴-6-甲基咔唑If，4-二甲氨基吡啶，乙醚，乙酸酐和三乙胺，常溫下反應11小時，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，乙醚萃取，無水硫酸鈉乾燥， 濃縮幹過柱得到得液體產物2-乙醯氧基-9-乙醯基-3-溴-6-甲基咔唑lg，乙酸酐和2-羥基-3-溴-6-甲基咔唑If的摩爾比為2 1，4-二甲氨基吡啶和2-羥基-3-溴-6-甲基咔唑If的摩爾比為1:5;(7)Pd (PPh3) 4，氫氧化鈉，2-乙醯氧基-9-乙醯基-3-溴-6-甲基咔唑Ig/甲苯，頻哪醇硼酸酯，甲苯和水，在90°C下反應1小時，TLC點板跟蹤反應結束後，加入氫氧化鈉和甲醇， 繼續在90°C下反應1小時，加入乙酸乙酯稀釋反應，用水淬滅，無水硫酸鈉乾燥，濃縮幹過柱得 siamenol ο
3.按權利要求2所述的Siamenol的製備方法，其特徵在於，步驟(1)所用吲哚醛是 N-苄基保護的吲哚醛。
4.按權利要求2所述的Siamenol的製備方法，其特徵在於，步驟(2)優選AuCl催化反應。
5.按權利要求2所述的Siamenol的製備方法，其特徵在於，步驟(5)所用三溴化硼是 1. OM的二氯甲烷溶液。
全文摘要
本發明涉及一種合成咔唑生物鹼的方法，具體地說，是一種以吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯為原料，高效合成了咔唑生物鹼Siamenol的製備方法；即通過吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯反應生成聯烯醇，繼而在AuCl或PtCl2催化下生成咔唑環，然後通過一系列的官能團轉化生成咔唑生物鹼siamenol，本發明克服了傳統方法的弊端，反應條件相對簡單，具有高度的區域選擇性；試劑價格低，操作簡便，適用於大量天然生物鹼siamenol的合成。
文檔編號C07D209/88GK102382038SQ201110283659
公開日2012年3月21日 申請日期2011年9月22日 優先權日2011年9月22日
發明者仇友愛, 傅春玲, 孔望清, 麻生明 申請人:浙江大學