阿伐那非的合成方法

2023-09-09 18:05:05 2

阿伐那非的合成方法
【專利摘要】本發明涉及有機化學合成領域，尤其涉及阿伐那非的合成方法，所述方法包括以下步驟：以4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對甲氧基苄胺鹽酸鹽為原料進行親核取代反應得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶後，再依次先後經氧化反應、與L-脯氨醇進行親核反應、酯水解、脫水縮合，最終得到阿伐那非。本發明方法所用原料廉價易得，成本低，操作簡便，製得的最終產物，所含雜質少，為固體狀態，可直接通過重結晶得到純品，產物純度高，適於工業化生產。
【專利說明】阿伐那非的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及有機化學合成領域，尤其涉及阿伐那非的合成方法。
【背景技術】
[0002]Avanafil (商品名Stendra,阿伐那非)，化學名(S)_4_(3_氯_4_甲氧基節氨基)-2- (2-羥甲基-1-吡咯烷基)-N- (2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲醯胺，其結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.一種阿伐那非的合成方法，其特徵在於，包括以下步驟: (1)在縛酸劑存在的條件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對甲氧基苄胺鹽酸鹽進行親核取代反應得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶； (2)所述4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶經氧化反應得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺醯基嘧啶； (3)在縛酸劑存在的條件下，步驟(2)所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺醯基嘧啶與L-脯氨醇進行親核反應得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶； (4)在鹼性條件下，步驟(3)所得⑶-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶經酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2- (2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶； (5)在縮合劑和活化劑存在的鹼性條件下，步驟(4)所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5_羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶與2-氨甲基嘧啶經脫水縮合反應得到阿伐那非。
2.根據權利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特徵在於， 所述步驟(3)中4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺醯基嘧啶與L-脯氨醇進行親 核取代反應的反應溫度為0-40°C，反應時間為4-10小時； 所述步驟(4)的「在鹼性條件下」具體為:加入鹼性試劑使溶液呈鹼性，所述鹼性試劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鈉或碳酸鉀； 所述步驟(4)的「(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶經酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)嘧啶」步驟的反應溫度為10-50°C，反應時間為10-30小時。
3.根據權利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特徵在於， 所述步驟(5)的「在鹼性條件下」具體為:加入有機鹼使溶液呈鹼性，所述有機鹼為三乙胺，N, N- 二異丙基胺或吡啶； 所述步驟(5)脫水縮合反應的反應溫度為10-40°C，反應時間為10-30小時。
4.根據權利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特徵在於，所述的縛酸劑為三乙胺、N，N- 二異丙基胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉中的一種或幾種 所述縮合劑為N，N』-二環己基碳醯亞胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或疊氮磷酸二苯酯；所述活化劑為1-羥基苯並三氮唑。
5.根據權利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特徵在於，所述步驟(1)中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對甲氧基苄胺鹽酸鹽進行親核取代反應的反應溫度為0-40°C，反應時間為1-2小時； 所述步驟(2)氧化反應的反應溫度為10-40°C，反應時間為1-3小時，所述氧化反應所用氧化劑為m-CPBA、過氧乙酸或過氧化氫。
6.一種阿伐那非的合成方法，其特徵在於，包括以下步驟: (I)在縛酸劑存在的條件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對甲氧基苄胺鹽酸鹽進行親核取代反應得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶； (2)鹼性條件下，步驟(1)所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶經酯水解得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶； (3)在縮合劑和活化劑存在的鹼性條件下，步驟(2)所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5_羧基-2-甲硫基嘧啶與2-氨甲基嘧啶進行脫水縮合反應得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2_甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲醯胺； (4)所述4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲醯胺經氧化反應得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲磺醯基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲醯胺； (5)在縛酸劑存在的條件下，步驟(4)所得4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲基磺醯基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲醯胺與L-脯氨醇進行親核取代反應得到阿伐那非。
7.根據權利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特徵在於， 所述步驟(2)的「在鹼性條件下」具體為:加入鹼性試劑使溶液呈鹼性，所述鹼性試劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鈉或碳酸鉀； 所述步驟(2)的「4_(3_氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基擬基-2-甲硫基喃唳經酯水解得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶」步驟的反應溫度為10-50°C，反應時間為10-30小時。
8.根據權利要求6所 述的阿伐那非合成方法，其特徵在於， 所述步驟(3)的「在鹼性條件下」具體為:加入有機鹼使溶液呈鹼性，所述有機鹼為三乙胺，N, N- 二異丙基胺或吡啶； 所述步驟(3)中的脫水縮合反應的反應溫度為10-40°C，反應時間為10-30小時； 所述步驟(5)中4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲基磺醯基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲醯胺與L-脯氨醇進行親核取代反應的反應溫度為0-40°C，反應時間為4-10小時。
9.根據權利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特徵在於，所述的縛酸劑為三乙胺、N，N- 二異丙基胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉中的一種或幾種 所述縮合劑為N，N』-二環己基碳醯亞胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽或疊氮磷酸二苯酯；所述活化劑為1-羥基苯並三氮唑。
10.根據權利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特徵在於，所述步驟(1)中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶與3-氯對甲氧基苄胺鹽酸鹽進行親核取代反應的反應溫度為0-40°C，反應時間為1-2小時； 所述步驟(2)氧化反應的反應溫度為10-40°C，反應時間為1-3小時，所述氧化反應所用氧化劑為m-CPBA、過氧乙酸或過氧化氫。
【文檔編號】C07D403/14GK104003981SQ201410230853
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年5月28日 優先權日:2014年5月28日
【發明者】童瑤, 李金嶺, 姜申德 申請人:河北康泰藥業有限公司