一種製備醋酸亮丙瑞林微球的方法

2023-09-20 01:23:45 1

專利名稱：一種製備醋酸亮丙瑞林微球的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備醋酸亮丙瑞林微球的方法。
背景技術：
醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate),屬於原料藥,是人工合成的促黃體生成釋放激素(LH-RH)的高活性衍生物，廣泛用於治療早熟、子宮內膜異位症、子宮肌瘤或絕經前乳腺癌等女性患者和前列腺癌等男性患者，長期應用能有效治療子宮內膜異位症。但由於治療周期長，每天噴鼻或皮下注射，給患者帶來許多不便，日本學者將醋酸亮丙瑞林製成微球緩釋製劑，並經動物實驗和臨床觀察證明其安全有效。我國的亮丙瑞林微球以進口為主，使用價格高，增加了患者的經濟壓力，因此研究我國的、能夠產業化的製備亮丙瑞林微球的工藝迫在眉睫。目前國內製備亮丙瑞林微球最常用的方法是復乳法(w/o/w法)，該方法操作簡單，但是醋酸亮丙瑞林微球製備研究都僅限於實驗室；一旦擴大製備規模，就會出現產品質量不穩定等問題。大多數實驗室製備亮丙瑞林微球的方法，以亮丙瑞林計，一次投料量為50mg-200mg，產量低；並且亮丙瑞 林的收率低，造成生產成本被提高；同時由於技術限制，亮丙瑞林微球的載藥量無法提高。這些問題都制約著我國亮丙瑞林微球的產業化生產。

發明內容
針對以上問題，本發明提供一種收率高、能工業化生產的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法。，包括以下步驟:(I)將醋酸亮丙瑞林溶解於16%明膠溶液中待用，醋酸亮丙瑞林與16%明膠溶液的使用比例為1: 2(wt/vt) ;PLGA溶解於二氯甲烷溶液中待用，PLGA與二氯甲烷的使用比例為 10: 10-10: 30 (wt/wt)；(2)將步驟(I)所述兩種溶液混合後使用超聲波破碎儀高速乳化，形成W/0初乳；(3)將步驟(2)所述初乳冷卻後緩慢加入0.25% PVA溶液中，同時使用高速勻質機乳化3分鐘，形成W/0/W復乳；(4)將步驟(3)所述復乳裝入旋轉蒸發儀內抽真空旋轉固化I小時，轉速60rpm，室溫水浴；(5)將步驟⑷所述旋轉蒸發完畢的復乳使用高速離心機離心沉澱，轉速4000rpm, 5分鐘，離心完畢將上清液倒去，將沉澱用水清洗2遍後倒入凍幹盤中，加入5%甘露醇凍幹；所得微球過120目篩後即得。具體的，本發明所述的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，步驟⑴中，所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩爾比例為75: 25 ;所述PLGA與二氯甲烷的使用比例為10: 10-10: 25 (wt/wt)，優選 10: 15-10: 20，更優選 10: 18;步驟(3)中，所述初乳的冷卻溫度為15_21°C，優選18°C ;高速勻質機的轉速為6000-8000rpm,優選 7000rpm ；
步驟(5)所述的凍幹工藝為:-40°C保溫2小時，真空度IOpa以下按每小時升溫5-10°C逐步升溫至35°C，保溫10小時以上出箱。凍幹所得微球過120目篩後即可裝瓶取樣。本發明涉及的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，以醋酸亮丙瑞林計，一次投料量可以達到3g-5g，微球的載藥量可以達到9% -12%，收率可以高達91%，產品質量穩定，可實現產業化生產。同時，本發明涉及的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法製備的亮丙瑞林微球粒徑較小，注射時可以降低疼痛效應，更加適應臨床的應用。


圖1為製備醋酸亮丙瑞林微球的工藝流程圖以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施例，具體的，圖1為製備醋酸亮丙瑞林微球的工藝流程圖，A級、B級和C級為潔淨室(區)的
空氣潔淨級別標準，具體如下表所述:.懸浮粒子最大允許數/立方米含菌濃度
權利要求
1.一種製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特徵在於包括以下步驟: (1)將醋酸亮丙瑞林溶解於16%明膠溶液中待用，醋酸亮丙瑞林與16%明膠溶液的使用比例為1: 2(wt/vt) ;PLGA溶解於二氯甲烷溶液中待用，PLGA與二氯甲烷的使用比例為10: 10-10: 30(wt/wt)； (2)將步驟(I)所述兩種溶液混合後使用超聲波破碎儀高速乳化，形成W/0初乳； (3)將步驟(2)所述的初乳冷卻後緩慢加入0.25% PVA溶液中，同時使用高速勻質機乳化，形成W/0/W復乳； (4)將步驟(3)所述的復乳裝入旋轉蒸發儀內抽真空旋轉固化，室溫水浴； (5)將步驟(4)所述旋轉蒸發完畢的復乳使用高速離心機離心沉澱，離心完畢將上清液倒去，將沉澱用水清洗後倒入凍幹盤中，加入5%甘露醇凍幹；所得微球過120目篩，即得。
2.根據權利要求1所述的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特徵在於步驟(5)所述的凍幹方法為:-40°C保溫2小時，真空度IOpa以下按每小時升溫5-10°C逐步升溫至35°C，保溫10小時以上出箱。
3.根據權利要求1或2所述的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特徵在於步驟(I)中所述的PLGA中丙交酯和乙交酯的摩爾比例為75: 25。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特徵在於步驟(I)中所述PLGA與二氯甲 烷的使用比例為10: 15-10: 25 (wt/wt)
5.根據權利要求4所述的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特徵在於步驟(I)中所述PLGA與二氯甲烷的使用比例為10: 18(wt/wt)。
6.根據權利要求1-3中任一項所述的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特徵在於步驟(3)中所述初乳的冷卻溫度為15-21°C。
7.根據權利要求6所述的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特徵在於步驟(3)中所述初乳的冷卻溫度為18 °C。
8.根據權利要求1-3中任一項所述的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特徵在於步驟(3)中所述高速勻質機的轉速為6000-8000rpm。
全文摘要
本發明涉及製備醋酸亮丙瑞林微球的方法，以醋酸亮丙瑞林計，一次投料量可以達到3g-5g，微球的載藥量達到9％-12％，收率高達91％以上，產品質量穩定，可實現產業化生產。同時，本發明涉及的製備醋酸亮丙瑞林微球的方法製備的亮丙瑞林微球粒徑較小，注射時可以降低疼痛效應，更加適應臨床的應用。
文檔編號A61P5/02GK103211773SQ20131014123
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月10日 優先權日2013年4月10日
發明者蔡煜, 丁公才, 陳輝, 萬龍巖, 單連民 申請人:上海麗珠製藥有限公司