一種鹽酸多西環素製備工藝的製作方法

2023-09-19 10:37:40

專利名稱：：一種鹽酸多西環素製備工藝的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物化學領域，更具體地說，涉及鹽酸多西環素的製備工藝。
背景技術：
：鹽酸多西環素是一種廣譜半合成四環素類抗生素，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和衣原體有效，臨床用於呼吸道感染、膽道感染、扁桃體炎、淋巴結炎、蜂窩織炎、老年慢性支氣管炎、支原體肺炎、梅毒、淋病、斑疹傷寒、霍亂、回歸熱的治療，惡性虐疾和鉤端螺旋體的預防，尚可短期服用作為旅行者腹瀉的預防用藥。鹽酸多西環素臨床使用的劑型有片劑、膠囊劑、口服混懸劑、注射劑及多種緩、控釋製劑。Blackwood等在1965年的美國專利US3200149首次分離到純的多西環素a-異構體，此後，報導了大量關於工藝的改進，例如美國專利US4207258、US3962331和US3954862。這些工藝的產率為8至64%，而且是立體特異性的。目前，鹽酸多西環素的製備系以1la-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽為起始原料，經氫化還原、成鹽生成a-6-脫氧土黴素磺基水楊酸鹽，再經鹼化生成a-6-脫氧土黴素鹼，最後轉鹽生成鹽酸多西環素。其中，氫化還原是工藝的關鍵。現有技術中一般認為，氫化還原採用非均相催化劑Pd/C，產率低，立體特異性差，而採用均相催化劑如銠絡合催化劑，可使收率提高到85%左右。若研發一種立體選擇性強、收率高的以鈀炭為催化劑的氫化還原新工藝，對提高鹽酸多西環素的生產技術水平具有重要意義。此外，鹽酸多西環素作為一種常用抗感染藥物，中華人民共和國藥典、美國藥典、歐洲藥典、英國藥典均予收載，這些藥典歷次版本升級都提高其質量標準，特別是提高有關物質項目的標準，對產品的單個雜質和雜質總量規定了越來越嚴的要求。故在開發高收率工藝的同時，研製高質量的產品，同樣具有重要意義。
發明內容發明人經大量地研究成功地開發出一種鹽酸多西環素的製備工藝，該工藝收率高、產品質量高，克服了現有技術中存在的不足和偏見。本發明的目的是提供一種鹽酸多西環素的製備工藝。在本發明中，鹽酸多西環素，其化學名稱為6-甲基_4-(二甲氨基)_3，5，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫_2_並四苯甲醯胺鹽酸鹽半乙醇半水合物，化學結構如下formulaseeoriginaldocumentpage4在本發明實施方案中，本發明提供了一種鹽酸多西環素的製備工藝，包括如下步驟11a-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽在催化劑-鈀/炭(即Pd/C)和輔助劑存在下，用氫氣加壓氫化，然後再與5-磺基水楊酸反應，從而得到a-6-脫氧土黴素5-磺基水楊酸鹽。這裡，所述的輔助劑為含氮有機化合物的混合物，其包含取代的咪唑類化合物、取代的吡啶類化合物和取代的喹啉類化合物中的兩種或三種；其中，所述的取代咪唑類化合物選自甲巰咪唑(1-甲基咪唑-2-硫醇)、N，N'_羰基二咪唑、甲苯咪唑(5-苯甲醯基-2-苯並咪唑氨基甲酸甲酯)、左旋咪唑(L-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑[2，l-b]噻唑)、或甲硝羥乙唑(2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇)、優選甲硝羥乙唑；所述的取代吡啶類化合物選自2-氨基吡啶、3-甲基吡啶、2，3-二氨基吡啶、2-2'聯吡啶、或4-甲基吡啶，優選4-甲基吡啶；所述取代的喹啉類化合物選自4-氨基喹啉、乙氧基喹啉(6-乙氧基-2，2，4三甲基-1，2-二氫喹啉)、2-甲基喹啉、8-羥基喹啉、或2，4-二羥基喹啉，優選2，4-二羥基喹啉。最優選地，所述輔助劑含有甲硝羥乙唑、4-甲基吡啶和2，4-二羥基喹啉。在本發明所提供的上述步驟中，其中，lla-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽為市售品，所述鈀/炭為本領域常用的規格，如5%或10%;所述鈀/炭(折算為乾重)與lla-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽的重量比優選為0.05-0.13:l，最優選，0.08:1。所述取代咪唑類化合物與11a-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽的重量比優選為0.0003-0.0008:l，最優選，O.00057:1;所述的取代吡啶類化合物與11a-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽的重量比優選為o.ooo5-o.oo3:1，最優選，0.0016:i;所述取代的喹啉類化合物與11a-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽的重量比優選為0.002-0.009:l，最優選，0.0058:1。在本發明所提供的上述步驟中，所述的加壓氫化反應，溫度優選45-75t:，更優選60-7(TC，最優選65°C;所述氫氣的壓力優選1.5-30kg/cm2，更優選2-10kg/cm2，最優選5.5kg/cm。在本發明所提供的上述步驟中，所述的加壓氫化是在低級有機醇溶劑中進行的，所述的低級有機醇溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇中的一種或者兩種以上的混合物，優選甲醇或乙醇中的一種或者兩者的混合物。在一種本發明實施方案中，本發明提供了一種鹽酸多西環素的製備工藝，包括如下步驟113-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽在乙醇溶液中，在甲硝羥乙唑、4_甲基吡啶和2，4-二羥基喹啉的甲醇溶液以及鈀炭存在下，於65t:通氫反應，反應完成後再與5-磺基水楊酸反應，得到a-6-脫氧土黴素5-磺基水楊酸鹽。本發明所提供的鹽酸多西環素的製備工藝，在得到a-6-脫氧土黴素5_磺基水楊酸鹽後進一步地包括鹼化步驟將a-6-脫氧土黴素5-磺基水楊酸鹽與鹼反應，從而得到a-6-脫氧土黴素。這裡所述的鹼化步驟，可以採用現有技術中常規的鹼化技術，應用常規的鹼，可選自鹼金屬碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉)、鹼金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鉀、碳酸氫鈉)、鹼金屬氫氧化物(氫氧化鉀、氫氧化鈉)、或氨水等。在本發明所提供的技術方案中，優選地，所述的鹼化步驟是在低級有機醇溶劑水溶液中進行的，所述的低級有機醇溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇中的一種或者兩種以上的混合物，優選乙醇；低級有機醇水溶液的濃度為5070%(v/v)。特別優選地，所述的鹼化步驟是在60%(v/v)乙醇水溶液中進行的。在本發明所提供的技術方案中，優選地，所述的鹼化步驟是用碳酸鈉、氫氧化鈉或氨水將a-6-脫氧土黴素的60%(v/v)乙醇水溶液pH調至5.5_7.2，優選調至6.2。在本發明所提供的技術方案中，所述的鹼化步驟中，a-6-脫氧土黴素與低級有機醇水溶液的重量比為1:2-4，優選比為l:3。本發明所提供的鹽酸多西環素的製備工藝，在得到a-6-脫氧土黴素後，進一步地包括成鹽步驟將a_6-脫氧土黴素與HC1乙醇溶液反應，從而到鹽酸多西環素。在本發明所提供的技術方案中，所述的成鹽步驟中，a-6-脫氧土黴素與乙醇的重量比為l:2，優選；HC1乙醇溶液的濃度為4_7%(w/v)，優選地，5.5%(w/v);a-6-脫氧土黴素與HC1乙醇的重量比為1:0.2，優選。本發明的有益技術效果體現在1.本發明通過採用輔助劑大大地提高了鈀炭氫化反應的產率，文獻報導，以鈀炭為催化劑，氫化反應的產率不超過70%，採用銠絡合催化劑，氫化反應的收率85%左右，採用本發明工藝，氫化反應的收率可達90%，克服了現有技術中存在的技術偏見。2.根據本發明製備工藝所得到的鹽酸多西環素達到中華人民共和國藥典、美國藥典、歐洲藥典、英國藥典標準，各項指標合格，而且，有關物質優於上述各版藥典。tableseeoriginaldocumentpage6具體實施例方式下面通過實施例來進一步說明本發明的實施方案。下面的實施例不構成對本發明技術方案的限制，對於本領域的技術人員而言，其技術特徵在本發明的教導下可進行修改。實施例1將60X乙醇60ml加入氫化釜，攪拌下加入甲硝羥乙唑0.0062g、4_甲基吡啶0.018g及2，4-二羥基喹啉0.063g溶於5ml甲醇的溶液、5%鈀/炭0.8g，攪拌20分鐘，加入11a_氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽10g，攪拌30分鐘，密閉。抽真空換氮氣3次，再換氫氣3次，升溫，65t:通氫反應，保持壓力6.5kg/cm2，經薄板層析確定反應完成後，停止反應。過濾，以乙醇、水依次洗滌，合併濾、洗液，加入5-磺基水楊酸，4(TC攪拌1小時，2(TC靜止6小時，過濾，乙醇洗滌，抽乾，得a-6-脫氧土黴素5-磺基水楊酸鹽8.6g(折幹)。實施例2將60X乙醇60ml加入氫化釜，攪拌下加入甲硝羥乙唑0.0057g、4_甲基吡啶0.016g及2，4-二羥基喹啉0.058g溶於5ml甲醇的溶液、5%鈀/炭0.8g，攪拌20分鐘，加入11a_氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽10g，攪拌30分鐘，密閉。抽真空換氮氣3次，再換氫氣3次，升溫，65t:通氫反應，保持壓力5.5kg/cm2，經薄板層析確定反應完成後，停止反應。過濾，以乙醇、水依次洗滌，合併濾、洗液，加入5-磺基水楊酸，4(TC攪拌1小時，2(TC靜止6小時，過濾，乙醇洗滌，抽乾，得a-6-脫氧土黴素5-磺基水楊酸鹽9.3g(折幹)。實施例3反應器內依次投入60X乙醇30ml、a-6-脫氧土黴素5-磺基水楊酸鹽10g，攪拌，l(TC滴加氨水，至pH5.9，繼續攪拌15分鐘，保持pH5.9不變，停止滴加氨水。升溫至35°C，攪拌30分鐘，保溫靜止4小時，過濾，60%乙醇洗滌，抽乾，得a-6-脫氧土黴素鹼6.Og(折幹)。實施例4反應器內依次投入60%乙醇30ml、a_6_脫氧土黴素磺基水楊酸鹽10g，攪拌，l(TC滴加氨水，至p朋.2，繼續攪拌15分鐘，保持p朋.2不變，停止滴加氨水。升溫至25°C，攪拌30分鐘，保溫靜止3小時，過濾，60%乙醇洗滌，抽乾，得a-6-脫氧土黴素鹼6.2g(折幹)。實施例5將乙醇25ml、a_6_脫氧土黴素鹼10g先後加入反應器內，攪拌，加入5.0%鹽酸乙醇(W/V)2.5ml，升溫至45°C，保溫2小時，降溫至20°C，過濾，乙醇洗滌，抽乾，60-65。C乾燥，得鹽酸多西環素10.4g。實施例6將乙醇20ml、a-6-脫氧土黴素鹼10g先後加入反應器內，攪拌，加入5.5%鹽酸乙醇(W/V)2.Oml，升溫至55°C，保溫1小時，降溫至25°C，過濾，乙醇洗滌，抽乾，60_65"乾燥，得鹽酸多西環素10.8g。權利要求一種鹽酸多西環素的製備工藝，包括如下步驟11a-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽在鈀炭和輔助劑存在下，用氫氣加壓氫化，然後再與5-磺基水楊酸反應，從而得到α-6-脫氧土黴素5-磺基水楊酸鹽。2.根據權利要求1所述的製備工藝，其中，所述的輔助劑為含氮有機化合物的混合物，其包含取代的咪唑類化合物、取代的吡啶類化合物和取代的喹啉類化合物中的兩種或三種。3.根據權利要求2所述的製備工藝，其中，所述的取代咪唑類化合物選自甲巰咪唑、羰基咪唑、甲苯咪唑、左旋咪唑、或甲硝羥乙唑；所述的取代吡啶類化合物選自2-氨基吡啶、3_甲基吡啶、3，3-二氨基吡啶、2-2'聯吡啶、或4-甲基吡啶；所述取代的喹啉類化合物選自4-氨基喹啉、乙氧基喹啉、2-甲基喹啉、8-羥基喹啉、或2，4-二羥基喹啉。4.根據權利要求3所述的製備工藝，其中，所述輔助劑含有甲硝羥乙唑、4-甲基吡啶和2，4-二羥基喹啉。5.根據權利要求2所述的製備工藝，其中，鈀/炭，以折算為乾重計，與lla-氯-6-次甲基土黴素的重量比為0.05-0.13:1;所述取代咪唑類化合物與11a-氯-6-次甲基土黴素的重量比為0.0003-0.0008:1;所述的取代吡啶類化合物與lla-氯_6_次甲基土黴素的重量比為0.0005-0.003:1;所述取代的喹啉類化合物與lla-氯-6-次甲基土黴素的重量比為0.002-0.009:1。6.根據權利要求1所述的製備工藝，其中，所述的加壓氫化反應，溫度45-75°C;所述氫氣的壓力1.5-30kg/cm2。7.根據權利要求1所述的製備工藝，其中，所述的加壓氫化是在低級有機醇溶劑中進行的，所述的低級有機醇溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇中的一種或者兩種以上的混合物。8.根據權利要求7所述的製備工藝，其中，所述低級有機醇溶劑為甲醇或乙醇中的一種或者兩者的混合物。9.根據權利要求l所述的製備工藝，在得到a_6-脫氧土黴素磺基水楊酸鹽後進一步地包括鹼化步驟將a-6-脫氧土黴素磺基水楊酸鹽與鹼反應，從而得到a_6_脫氧土黴素。10.根據權利要求9所述的製備工藝，在得到a-6-脫氧土黴素後，進一步地包括成鹽步驟將a-6-脫氧土黴素與HC1乙醇溶液反應，從而到鹽酸多西環素。全文摘要本發明提供了一種鹽酸多西環素的製備工藝，包括11a-氯-6-次甲基土黴素對甲苯磺酸鹽在催化劑—鈀/炭(即Pd/C)和輔助劑存在下，用氫氣加壓氫化，然後再與5-磺基水楊酸反應，得到α-6-脫氧土黴素5-磺基水楊酸鹽；然後經鹼化生成α-6-脫氧土黴素鹼，最後轉鹽生成鹽酸多西環素。本發明公開的鹽酸多西環素製備工藝提高了產率和立體選擇性，降低了成品有關物質含量，獲得了更優質的成品。文檔編號C07C309/60GK101786971SQ201010123089公開日2010年7月28日申請日期2010年3月1日優先權日2010年3月1日發明者蘇令,陸波申請人:揚州聯博藥業有限公司