用作菸鹼型乙醯膽鹼受體調節劑的新穎的二苯基1，2，3-三唑衍生物的製作方法

2023-09-20 02:29:00 2

專利名稱：用作菸鹼型乙醯膽鹼受體調節劑的新穎的二苯基1，2，3-三唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的二苯基1，2，3-三唑衍生物，它們被發現是菸鹼型乙醯膽鹼受 體的調節劑。由於它們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種涉及中樞神經系統 (CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、 內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎症的疾病或障礙、疼痛以及由化學 物質濫用終止所導致的戒斷症狀。
背景技術：
內源性膽鹼能神經遞質乙醯膽鹼經由兩種膽鹼能受體類型發揮其生物效應，即毒 蕈鹼型乙醯膽鹼受體(mAChR)和菸鹼型乙醯膽鹼受體(nAChR)。眾所周知，在對記憶和認知有重要意義的大腦區域，毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體比煙 鹼型乙醯膽鹼受體佔據數量上的優勢，很多針對記憶相關障礙治療藥開發的研究已經集中 於毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體調節劑的合成。不過，最近出現對於nAChR調節劑開發的關注。幾種疾病與膽鹼能系統的變性有 關，也就是阿爾茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器質性腦損傷 疾病引起的認知減退。US 2009 069569描述了生產1-和/或4-取代的1，2，3-三唑化合物的方法。然 而，未報導任何生物學活性。發明概述本發明涉及提供新穎的菸鹼型受體調節劑，這些調節劑用於治療與膽鹼能受體且 特別是菸鹼型乙醯膽鹼α 7受體亞型相關的疾病或障礙。本發明化合物也可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監測試劑，特別是體內受 體顯像(神經影像)，並且它們可以使用被標記或未標記的形式。本發明在其第一個方面中提供了式I的二苯基1，2，3-三唑衍生物
權利要求
1.式I表示的二苯基1，2，3-三唑衍生物
2.權利要求1的二苯基1，2，3-三唑衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物或 其藥學上可接受的鹽，其中Y表示烷基、商代-烷基、羥基-烷基或氨基-烷基。
3.權利要求1-2任一項的二苯基1，2，3_三唑衍生物、其立體異構體或其立體異構體的 混合物或其藥學上可接受的鹽，其中R\ R2> R3和R4彼此獨立地表示選自氫、烷基、滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷氧 基、羥基、氨基、N-(烷基-羰基)-氨基、氨磺醯基和噁二唑基的取代基。
4.權利要求1的二苯基1，2，3-三唑衍生物、其立體異構體或其立體異構體的混合物或 其藥學上可接受的鹽，所述二苯基1，2，3_三唑衍生物其為1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-IH-[1，2，3]三唑； 1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-IH-[1，2，3]三唑；4-[1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-IH-[1，2，3]三唑_4_基]-苯酚；5-溴甲基-1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑； C-[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-3Η-[1，2，3]三唑-4-基]-甲基胺；4- [5-氨基甲基-1- (2-氯-4-三氟甲基-苯基)-IH- [1，2，3]三唑-4-基]-苯酚； [3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-甲氧基-苯基)-3Η-[1，2，3]三唑-4-基]-甲4-[1-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-羥基甲基-IH-[1，2，3]三唑-4-基]-苯酚; 1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑；4-[1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑_4_基]-苯酚；5-氯-4-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1- (2-氟-4-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，3]三 唑；或3-氯-4-[5-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-IH-[1，2，3]三唑-4-基]-苯酚。
5.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權利要求1-4任一項的二苯基1，2，3_三 唑衍生物或其藥學上可接受的加成鹽與至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
6.權利要求1-4任一項的二苯基1，2，3-三唑衍生物或其藥學上可接受的加成鹽在制 備治療、預防或減輕哺乳動物包括人疾病或障礙或病症的藥物組合物中的用途，所述疾病、 障礙或病症對菸鹼型乙醯膽鹼受體的調節有應答。
7.權利要求6的用途，其中對菸鹼型乙醯膽鹼受體的調節有應答的疾病、障礙或病症是焦慮症、認知障礙、學習缺陷、記憶缺陷或功能障礙、阿爾茨海默病、注意缺陷、注意缺陷 多動障礙、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、吉勒德拉圖雷特症候群、抑鬱症、躁狂 症、躁狂性抑鬱症、精神病、精神分裂症、強迫症(OCD)、恐慌症、進食障礙，包括神經性厭食、 食慾亢進和肥胖症、發作性睡病、傷害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、外周神經病、孤獨症、 誦讀困難、遲發性運動障礙、運動機能亢進、癲癇、創傷後症候群、社交恐怖症、睡眠障礙、假 性痴呆、甘塞爾症候群、經前期症候群、晚黃體期症候群、慢性疲勞症候群、緘默症、拔毛癖、 時差症候群、高血壓、心律失常、平滑肌收縮障礙，包括驚厥性疾患、心絞痛、早產、驚厥、腹 瀉、哮喘、癲癇、遲發性運動障礙、運動機能亢進、早洩和勃起困難、內分泌系統疾病，包括甲 狀腺毒症和嗜鉻細胞瘤、神經變性疾病，包括暫時性缺氧和誘導性神經變性、疼痛、輕度、中 度或重度疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、復發性疼痛，神經性疼痛、由偏頭痛所導致的疼痛、術 後疼痛、幻肢疼痛、神經性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、涉及糖尿病性神經病、皰疹後神經 痛或外周神經損傷的疼痛、炎性疾病，包括炎性皮膚病、痤瘡、酒渣鼻、克羅恩病、炎性腸病、 潰瘍性結腸炎和腹瀉、與由成癮物質使用終止所導致的戒斷症狀有關的障礙，包括菸鹼戒 斷症狀、阿片類物質戒斷症狀，包括海洛因、古柯鹼和嗎啡、苯並二氮雜革類戒斷症狀，包括 苯並二氮雜革樣藥物和酒精。
8.治療、預防或減輕包括人的活動物體的疾病、障礙或病症的方法，該障礙、疾病或病 症對菸鹼型乙醯膽鹼受體的調節有應答，該方法包括對這樣的有需要的活動物體給予治療 有效量的權利要求1-4任一項的二苯基1，2，3-三唑衍生物的步驟。
全文摘要
本發明涉及新穎的1，2，3-三唑衍生物，它們被發現是菸鹼型乙醯膽鹼受體的調節劑。由於它們的藥理學行為，本發明化合物可以用於治療多種涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽鹼能系統的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎症的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷症狀。
文檔編號C07D249/06GK102123992SQ200980129756
公開日2011年7月13日 申請日期2009年8月3日 優先權日2008年8月8日
發明者A·納蒂, D·彼得斯, J·K·克裡斯坦森 申請人:神經研究公司