一種依託度酸的製備方法
2023-09-19 20:48:55 2
專利名稱：一種依託度酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種由1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃並[3，4-b]吲哚-1-乙酸酯製備吲哚類非甾體消炎鎮痛藥依託度酸化合物的製備新工藝。
背景技術：
依託度酸，其化學名稱為1，8-Diethyl-1，3，4，9-tetrahydropyrano[3，4-b]indol-1-aceticacid(1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃並[3，4-b]吲哚-1-乙酸)，用於治療風溼性關節炎、類風溼性關節炎、骨關節炎及術後疼痛，鎮痛作用較強。
美國專利US6,006,741公開了現有製備工藝，其步驟是將依託度酸甲酯在水與異丙醇組成的溶液中，大量的氫氧化鉀的存在下的水解反應。由於水解過程使用大量得氫氧化鉀，酸化結晶過程需要大量的鹽酸中和，產生大量的三廢，成本高，不適合工業化生產。
發明內容
本發明的目的是提供了一種製備依託度酸化合物的新工藝，該工藝穩定，反應條件易於控制，操作簡單，三廢少，收率高，質量好，生產成本低，適合工業化生產。
本發明的目的是這樣實現的依託度酸的製備方法，包括兩個步驟A、先將1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃並[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯化合物在水的醇溶液和苛性鹼的作用下水解、酸化結晶、經過濾得依託度酸的粗品；B、再將上述水解得到依託度酸的粗品用苛性鹼的水溶液溶解，過濾，濾液中加入醇，酸化結晶，過濾、洗滌、乾燥得依託度酸精品。
其中A步驟反應物的摩爾比為1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃並[3，4-b]哚-1-乙酸甲酯苛性鹼＝1∶(1.2～6)，優選1∶1.3，醇與水的體積比為1∶(5～10)，優選1∶5。
A步驟水解反應時間為30～60分鐘，反應溫度為回流溫度。
A步驟水解結束，最好向反應液中補加適量的水後，再酸化結晶，水解用水量與補加水量體積比為1∶2。
反應式如下
B步驟中反應物的摩爾比為依託度酸的粗品苛性鹼＝1∶(1～2)，優選1∶1.1～1.2；醇與水的體積比為1∶(2～4)，最好為3。
A、B步驟中的醇為甲醇或乙醇，最好為甲醇；苛性鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀，首選氫氧化鈉。
A、B步驟中酸化結晶，是用鹽酸調PH為3～4析出結晶。
本發明的優點是該工藝穩定，反應條件溫和，易於控制，所得產品純度高，收率高，轉化率幾乎達到100％。酸鹼用量少，後處理簡便，三廢少，生產成本低，適合工業化生產。
具體實施例方式
實施例1步驟A在裝有攪拌器、溫度計的1000ml四口反應瓶中加入89克依託度酸甲酯，30毫升甲醇和150毫升水，攪拌下加入16克氫氧化鈉，升溫回流攪拌反應30分鐘。反應畢，向反應液中加入300毫升水，於室溫下滴加稀鹽酸至PH3～4，過濾，洗滌，得84克(收率98.86％)依託度酸粗品。
步驟B在裝有攪拌器、溫度計的1000ml四口反應瓶中加入84克依託度酸粗品，攪拌下加入氫氧化鈉水溶液(250毫升水和13克氫氧化鈉)，溶解後過濾，洗滌，濾液加入125ml乙醇，用稀鹽酸酸化至PH＝3～4，過濾，洗滌，乾燥，得83g(收率98.81％)依託度酸。
實施例2步驟A在裝有攪拌器、溫度計的1000ml四口反應瓶中加入89克依託度酸甲酯，30毫升甲醇和150毫升水，攪拌下加入25克氫氧化鈉，升溫回流攪拌反應30分鐘。反應畢，向反應液中加入300毫升水，於室溫下滴加稀鹽酸至PH2～3，過濾，洗滌，得84.5克(收率99.45％)依託度酸粗品。
步驟B同實施例1步驟B。
實施例3
步驟A在裝有攪拌器、溫度計的1000ml四口反應瓶中加入89克依託度酸甲酯，30毫升甲醇和210毫升水，攪拌下加入16克氫氧化鈉，升溫回流攪拌反應60分鐘。反應畢，向反應液中加入420毫升水，於室溫下滴加稀鹽酸至PH2～3，過濾，洗滌，得84.2克(收率99.09％)依託度酸粗品。
步驟B同實施例1步驟B。
實施例4步驟A在裝有攪拌器、溫度計的1000ml四口反應瓶中加入89克依託度酸甲酯，30毫升甲醇和150毫升水，攪拌下加入25克氫氧化鈉，升溫回流攪拌反應60分鐘。反應畢，向反應液中加入300毫升水，於室溫下滴加稀鹽酸至PH2～3，過濾，洗滌，得84.5克(收率99.45％)依託度酸粗品。
步驟B同實施例1步驟B。
權利要求
1.一種依託度酸的製備方法，其特徵是該方法包括兩個步驟A、先將1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃並[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯化合物在水的醇溶液和苛性鹼的作用下水解、酸化結晶、經過濾得依託度酸的粗品；B、再將上述水解得到依託度酸的粗品用苛性鹼的水溶液溶解，過濾，濾液中加入醇，酸化結晶，過濾、洗滌、乾燥得依託度酸精品。
2.按照權利要求1所述的方法，其特徵是A步驟反應物的摩爾比為1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃並[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯∶苛性鹼＝1∶(1.2～6)，醇與水的體積比為1∶(5～10)。
3.按照權利要求1所述的方法，其特徵是A步驟水解反應時間為30～60分鐘，反應溫度為回流溫度。
4.按照權利要求1所述的方法，其特徵是A步驟水解結束，補加適量的水後，再酸化結晶，水解用水量與補加水量體積比為1∶2。
5.按照權利要求1所述的方法，其特徵是B步驟中反應物的摩爾比為依託度酸的粗品∶苛性鹼＝1∶(1～2)，醇與水的體積比為1∶(2～4)。
6.按照權利要求1所述的方法，其特徵是A步驟和B步驟中的醇為甲醇或乙醇，苛性鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7.按照權利要求6所述的方法，其特徵是A步驟和B步驟中的醇為甲醇，苛性鹼為氫氧化鈉。
8.按照權利要求1所述的方法，其特徵是A、B步驟中酸化結晶，是用鹽酸調PH為3～4析出結晶。
全文摘要
本發明提供了一種製備吲哚類非甾體消炎鎮痛藥1，8－二乙基－1，3，4，9－四氫吡喃並[3，4－b]吲哚－1－乙酸化合物的製備新工藝。包括兩個步驟A.先將1，8－二乙基－1，3，4，9－四氫吡喃並[3，4－b]吲哚－1－乙酸甲酯化合物在水的醇溶液和苛性鹼的作用下水解、酸化結晶、經過濾得依託度酸的粗品；B.再將上述水解得到依託度酸的粗品用苛性鹼的水溶液溶解，過濾，濾液中加入醇，酸化結晶，過濾、洗滌、乾燥得依託度酸精品。優點是酸鹼用量少，三廢少，操作簡單，工藝穩定，收率高，質量好，生產成本低，適合工業化生產。
文檔編號C07D491/04GK101085778SQ20071001669
公開日2007年12月12日 申請日期2007年7月3日 優先權日2007年7月3日
發明者朱連博, 王衝, 皇甫傳青 申請人:山東新華製藥股份有限公司