一種非離子型碘造影劑中間體2－異丙基－5－羧基－1，3－二氧六環的製備方法
2023-09-10 23:06:20
專利名稱：一種非離子型碘造影劑中間體2－異丙基－5－羧基－1，3－二氧六環的製備方法
技術領域：
本發明屬於化學合成領域，具體涉及一種非離子型碘造影劑中間體2 —異丙基一5 一羧基一 1，3 —二氧六環的製備方法。
背景技術：
碘比醇注射液，化學名為5— [3—羥基一2—羥甲基丙醯胺]— N』，N」一二甲基一N』，N」一二一(2，3—二羥基丙基)一2，4，6 —三碘間苯二醯胺，是法國Guerbet公司研製出的一種非離子型含碘造影劑。具有水溶性大、粘度小、滲透壓低等優點，主要用於尿路及血管造影。國內尚無完整的碘比醇的生產工藝，主要依賴於進口，而本發明的精製產品2 —異丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六環為碘比醇的重要中間體。曾有文獻[劉洋，黃啟茂，柏正武，等·武漢工程大學學報，2008，30 (2) 27-30]報導了 2—異丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六環的合成路線。在該文獻中，以吡啶為溶劑進行反應，再以氯仿為溶劑進行重結晶，產率為64%。但該路線有明顯缺陷(I)將吡啶作為溶劑進行反應時，容易被氧化而使產品有顏色，難以脫色；(2)重結晶時產品為糊狀，不容易過濾，不便於工業化生產；(3)氯仿在光照條件下被空氣氧化成一種劇毒的化合物，即光氣，再則，吡啶的毒性也較大，光氣和吡啶都可經呼吸道、消化道和皮膚進入機體，對生產操作者身體的傷害較大。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是針對上述現有技術而提出一種非離子型碘造影劑中間體2 —異丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六環的製備方法，降低了產品和環境的汙染，提
高了重結晶的產率。本發明解決上述技術問題所採用的技術方案是一種非離子型碘造影劑中間體2 一異丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六環的製備方法，以鹼性化合物為催化劑，用2 —異丙基一 5，5 —二羧基一 1，3 —二氧六環為原料，在溶劑存在下發生脫羧反應得到粗產物，然後對該粗產物進行重結晶，得到2 —異丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六環。按上述方案，鹼按上述方案性化合物為氨水、吡啶、N, N 一二甲氨基吡啶或有機胺類化合物，其中I mol 2—異丙基一 5，5—二羧基一 1，3—二氧六環發生脫羧反應所需的催化劑為 O. 005—0. I mol ο按上述方案，所述溶劑為沸點在85— 200°C內的醚類、醯胺類、單環芳烴類或亞碸類化合物，其中I mol 2—異丙基一 5，5—二羧基一 1，3—二氧六環發生脫羧反應所需要的溶劑為100— 240 ml。按上述方案，所述的脫羧反應溫度為85— 200°C。按上述方案，重結晶溶劑為溶劑A與溶劑B的混合物，所述的溶劑A為乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮和甲苯中的一種或幾種，溶劑B為沸點在30— 120°C內的烷烴，其中溶劑A和溶劑B的體積比為I : I一 10，每克粗產物重結晶時所需要的重結晶溶劑體積為 I—4 ml。按上述方案，所述的溶劑B為正己烷、環己烷、戊烷、庚烷和沸程在30— 120°C內的石油醚中的任意一種。本發明的反應方程式是
權利要求
1.一種非離子型碘造影劑中間體2 —異丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六環的製備方法，以鹼性化合物為催化劑，用2 —異丙基一 5，5 —二羧基一 1，3 —二氧六環為原料，在溶劑存在下發生脫羧反應得到粗產物，然後對該粗產物進行重結晶，得到2 —異丙基一 5 —羧基一1，3 —二氧六環。
2.根據權利要求I所述的非離子型碘造影劑中間體2—異丙基一 5 —羧基一 1，3 -二氧六環的製備方法，其特徵在於鹼性化合物為氨水、吡啶、N, N 一二甲氨基吡啶或有機胺類化合物，其中I mol 2—異丙基一 5，5—二羧基一 1，3—二氧六環發生脫羧反應所需的催化劑為 O. 005—0. I mol ο
3.根據權利要求I或2所述的非離子型碘造影劑中間體2—異丙基一 5 —羧基一 1，3 —二氧六環的製備方法，其特徵在於所述溶劑為沸點在.85— 200°C內的醚類、醯胺類、單環芳烴類或亞碸類化合物，其中I mol 2—異丙基一 5，5—二羧基一 1，3 —二氧六環發生脫羧反應所需要的溶劑為100— 240 ml。
4.根據權利要求I或2所述的非離子型碘造影劑中間體2—異丙基一 5 —羧基一 1，.3 —二氧六環的製備方法，其特徵在於所述的脫羧反應溫度為85— 200°C。
5.根據權利要求I或2所述的非離子型碘造影劑中間體2—異丙基一 5 —羧基一 1，.3 —二氧六環的製備方法，其特徵在於重結晶溶劑為溶劑A與溶劑B的混合物，所述的溶劑A為乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮和甲苯中的一種或幾種，溶劑B為沸點在30— 120°C內的烷烴，其中溶劑A和溶劑B的體積比為I : I一 10，每克粗產物重結晶時所需要的重結晶溶劑體積為I一 4 ml ο
6.根據權利要求5所述的非離子型碘造影劑中間體2—異丙基一 5 —羧基一 I，3 —二氧六環的製備方法，其特徵在於所述的溶劑B為正己烷、環己烷、戊烷、庚烷和沸程在30—.120°C內的石油醚中的任意一種。
全文摘要
本發明涉及一種非離子型碘造影劑中間體的製備方法，在鹼性化合物的催化作用下，以沸點在85—200℃內的醚類、醯胺類、單環芳烴類及亞碸類化合物為溶劑，2－異丙基－5，5－二羧基－1，3－二氧六環發生脫羧反應，得到2－異丙基－5－羧基－1，3－二氧六環粗產物，以乙酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮及甲苯中的一種或幾種與沸點在30—120℃內的烷烴組成的混合物為溶劑對該粗產物進行重結晶，得到白色片狀的晶體。本發明的優點在於選用一些低毒、性質穩定的溶劑作為脫羧反應的溶劑和重結晶的溶劑，降低了雜質對產品和環境的汙染；提高了重結晶的產率；並且反應條件和重結晶的工藝簡單，便於工業化生產。
文檔編號C07D319/06GK102633767SQ20121010067
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月9日 優先權日2012年4月9日
發明者奚江波, 季珉, 李凱, 柏正武, 陳偉, 黃齊茂 申請人:季珉, 武漢工程大學