抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架及製備方法
2023-09-10 17:40:55
專利名稱：抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架及製備方法
技術領域：
本發明屬於生物醫學領域，生物高分子材料和鎂合金材料領域，具體涉及一種抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架及製備方法。
背景技術：
胰膽系惡性腫瘤伴胰膽管梗阻是臨床常見疾病，具有很高的發病率，它們起病隱匿，發現時大多屬於晚期，合併有明顯的胰膽管梗阻，出現膽汁淤積、阻塞性胰腺炎等臨床表現，約60 70%患者確診時已經失去了手術根治的機會；另有一些患者因年老體弱或並發其他器官嚴重疾病也只能採取非手術姑息治療。而目前姑息治療方法主要是解除胰膽管梗阻、保證引流通常，它們包括:全身或經血管介入化療、放療、外科經腹膽腸或胰腸吻合術等等，但副作用太大；因此目前用的較多的是內鏡下胰膽管支架置入引流術。現有支架胰膽管支架的缺陷是:這些支架雖可改善引流，卻無法控制腫瘤的發展，往往因腫瘤的不斷增生而出現再次狹窄，因此許多患者需要反覆地更換或再次置入支架，最終導致病情迅速惡化；另外，許多支架在出現胰膽管再狹窄時難以取出，主要由於置架部位刺激組織的增生或腫瘤組織顯著增生，並與支架緊密嵌合在一起，加重狹窄。鎂作為醫用植入材料，與現在已投入臨床使用的各種金屬植入材料相比，具有良好的生物相容性和生物可降解性，是人體內僅次於鉀、鈉、鈣的細胞內正離子，參與蛋白質合成，能夠激活體內多種酶，調節神經肌肉的活動。同時和生物可降解聚合物材料相比具有力學性能優異，代謝產物對機體影響較小的特點。根據鎂以及鎂合金的耐腐蝕特性，其在生物醫用可降解植入材料及器件，如骨釘、內固定用接骨板和鎂合金心血管支架等方面有較好的應用前景，其作為膽管支 架應用未見報導。生物可降解性鎂合金支架能夠在一定時間內保持支架的支撐性能，當它完成其支撐作用後，可以被組織完全吸收，副作用較小，同時其力學性能和降解時間可以通過其表面保護層來控制，與生物可降解聚合物支架相比，鎂合金支架具有更優的徑向支撐性能，同時可以減少由於聚合物降解後酸性環境產生的炎症反應。因此鎂合金膽管支架在臨床應用上有巨大的發展潛力。絲裂黴素是近幾十年來發現和研究應用較廣泛的抗腫瘤、抗瘢痕藥物。它能夠有效抑制成纖維細胞的有絲分裂和增殖，阻止膠原及纖維連接蛋白的沉澱。因此，能抑制成纖維細胞增殖，調整膠原代謝異常而減少肉芽組織增生，防止組織粘連，有效防止病理性瘢痕形成。其作用已得到公認，並廣泛應用於臨床治療中。紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種複雜的次生代謝產物，也是目前所了解的惟一一種可以促進微管聚合和穩定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明，紫杉醇只結合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應。細胞接觸紫杉醇後會在細胞內積累大量的微管，這些微管的積累幹擾了細胞的各種功能，特別是使細胞分裂停止於有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂，防止膽管狹窄和細胞增值。生物可降解聚合物如聚己內酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環、為膠原蛋白、磷酸膽鹼、明膠或者殼聚糖及其衍生物等，具有很好的組織相容性，在體液這樣的環境中通過酯鍵水解而降解，中間產物乳酸是體內正常糖代謝的產物，最終代謝產物為C02和H20，易從體內排出而不會在重要器官聚集，因此具有優異的可生物降解吸收性。這類材料無毒、無刺激性、無免疫原性並且生物相容性良好，可安全用於體內，因此，是用作藥物緩釋/控釋的理想材料。由於上述原因，我們提出了可治療胰膽系良惡性腫瘤的狹窄載藥支架的製備方法。它能在局部對腫瘤進行化療，防止置架部位刺激組織的增生或腫瘤組織顯著增生，既提高了療效也減少了放療的全身副作用；它減少了局部異常的增生病理反應，避免發生再狹窄後而加重梗阻；同時支架在一定時間內降解消失，不需要取出。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術中的不足，提供一種用於抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架。該支架可以保持膽道通暢的情況下，抗膽管良惡性狹窄藥物可以避免發生再狹窄後而加重膽管梗阻，而且在一定時間內降解消失，不需要取出。本發明的目的第二個目的是提供一種抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架製備方法。本發明的技術方案概述如下:抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，所述編織支架的材質為鎂或者鎂合金，所述的編織支架的單絲的直徑為0.1-2.0mm，編織支架的直徑為6.0-10.0mm，長度為612cm。所述的編織支架是按照設計要 求編織的多孔網狀結構或者螺旋管狀結構的管。所述的編織支架的內表面和外表面塗有含抗膽管良惡性狹窄藥物絲裂黴素或/和紫杉醇的生物可降解聚合物層，所述絲裂黴素和紫杉醇的比例為O-1mol: O-1mol0所述鎂合金為鎂質量百分含量為85% -99.99%的鎂鋁金、鎂鐵合金、鎂錳合金、鎂合金、鎂鋅合金、鎂鋯合金、鎂稀土系合金或者鎂鈣合金。所述生物可降解聚合物為聚己內酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環、為膠原蛋白、磷酸膽鹼、明膠或者殼聚糖及其衍生物至少一種。所述抗膽管良惡性狹窄藥物為絲裂黴素和紫杉醇至少一種。抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架的製備方法，包括如下步驟:(I1)以鎂合金為原料，加工成直徑為0.1-2.0mm的細絲，將細絲編織成直徑在
0.6-1.0cm,長度在6-12cm的支架。(2)按0_300mg:1ml的比例，將生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮或四氯化碳或二甲基甲醯胺中，製成溶液，將比例為O-1mol: O-1mol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通過浸泡或者噴塗處理，設置在所述步驟(I)製備的編織支架表面，即製成一種抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架。所述鎂合金為鎂質量百分含量為85% -99.99%的鎂鋁金、鎂鐵合金、鎂錳合金、鎂合金、鎂鋅合金、鎂鋯合金、鎂稀土系合金或者鎂鈣合金。所述生物可降解聚合物為聚己內酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環、為膠原蛋白、磷酸膽鹼、明膠或者殼聚糖及其衍生物至少一種。所述抗膽管良惡性狹窄藥物為絲裂黴素和紫杉醇至少一種。本發明的優點是:1.本發明的抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，由於選用鎂或鎂合金為原料，徑向支撐性能較好，可以防止膽管增生狹窄閉合，保持膽道通暢；2.本發明的支架生物相容性較好，體內作用幾乎沒有炎症；3.含有藥物的聚合物塗層緩慢釋放的絲裂黴素或/和紫杉醇可以抗膽管良惡性狹窄，避免發生再狹窄後而加重膽管梗阻；4.鎂合金支架的外層聚合物塗層可以延緩鎂合金支架的降解時間，達到逐步降解的目的，聚合物塗層完全降解後鎂合金支架在一定時期內可以繼續支撐，直至生物可降解性鎂合金支架完全降解後排出體外，不需要取出，避免手術和長時間滯留體內帶來不利影響。
具體實施例方式下面結合一些具體實施例對本發明作進一步的說明，實際不止下列實施例。實施例1一種抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架的製備方法，包括如下步驟:(I)以鎂質量含量為99.9%的鎂鋁合金為原料，加工成直徑為0.2mm的細絲，將細絲編織成直徑在8mm，長度在8cm的支架。(2)按20mg:1ml的比例，將聚己內酯溶解到丙酮中，製成溶液，將比例為Imol: Imol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述聚己內酯溶液中，通過浸泡處理，設置在所述步驟(I)製備的編織支架表面，即製成一種膽管狹窄生物可降解鎂合金藥物支架。實施例2一種抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架的製備方法，包括如下步驟:(I)以鎂質量含量為99.0 %的鎂鋅合金為原料，加工成直徑為0.25mm的細絲，將細絲編織成直徑在10mm，長度在12cm的支架。(2)按30mg:1ml的比例，將聚乳酸溶解到二氯甲烷中，製成溶液，將比例為Imol: 2mol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述聚乳酸溶液中，通過浸泡處理，設置在所述步驟(I)製備的編織支架表面，即製成一種膽管狹窄生物可降解鎂合金藥物支架。實施例3一種抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架的製備方法，包括如下步驟:(I)以鎂質量含量為99.5%的鎂鋯合金為原料，加工成直徑為0.21mm的細絲，將細絲編織成直徑在10mm，長度在8cm的支架。(2)按40mg: Iml的比例，將聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，製成溶液，將比例為2mol: Imol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述聚己醇酸溶液中，通過浸泡處理，設置在所述步驟(I)製備的編織支架表面，即製成一種膽管狹窄生物可降解鎂合金藥物支架。實施例4 一種抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架的製備方法，包括如下步驟:
(1)以鎂質量含量為98.%的鎂鈣合金為原料，加工成直徑為0.3mm的細絲，將細絲編織成直徑在IOmm,長度在6cm的支架。(2)按50mg: Iml的比例，將殼聚糖溶解到四氯化碳中，製成溶液，將比例為2mol: 3mol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述殼聚糖溶液中，通過浸泡處理，設置在所述步驟(1)製備的編織支架表面，即製成一種膽管狹窄生物可降解鎂合金藥物支架。
權利要求
1.膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，所述編織支架的材質為鎂或者鎂合金，所述的編織支架的單絲的直徑為0.1-2.0mm，編織支架的直徑為6.0-10.0mm，長度為6-12cm。所述的編織支架是按照設計要求編織的多孔網狀結構或者螺旋管狀結構的管。所述的編織支架的內表面和外表面塗有含抗膽管良惡性狹窄藥物絲裂黴素或/和紫杉醇的生物可降解聚合物層，所述絲裂黴素和紫杉醇的比例為0-1mol: 0-1mol。
2.根據權利要求1所述的抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，其特徵是所述鎂合金為鎂質量百分含量為85% -99.99%的鎂鋁金、鎂鐵合金、鎂錳合金、鎂合金、鎂鋅合金、鎂鋯合金、鎂稀土系合金或者鎂鈣合金。
3.根據權利要求1所述的抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，其特徵是所述生物可降解聚合物為聚己內酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環、為膠原蛋白、磷酸膽鹼、明膠或者殼聚糖及其衍生物，至少一種。
4.根據權利要求1所述的抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，其特徵是所述抗膽管良惡性狹窄藥物為絲裂黴素和紫杉醇至少一種。
5.膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架的製備方法，其特徵是包括如下步驟: (1)以鎂合金為原料，加工成直徑為0.1-2.0mm的細絲，將細絲編織成直徑在0.6-1.0cm,長度在6-12cm的支架。
(2)按0-300mg: 1ml的比例，將生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮或四氯化碳或二甲基甲醯胺中，製成溶液，將比例為0-1mol: 0-1mol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通過浸泡或者噴塗處理，設置在所述步驟(1)製備的編織支架表面，即製成一種抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架。
6.根據權利要求5所述的抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，其特徵是所述鎂合金為鎂質量百分含量為85% -99.99%的鎂鋁金、鎂鐵合金、鎂錳合金、鎂合金、鎂鋅合金、鎂鋯合金、鎂稀土系合金或者鎂鈣合金。
7.根據權利要求5所述的抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，其特徵是所述生物可降解聚合物為聚己內酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環、為膠原蛋白、磷酸膽鹼、明膠或者殼聚糖及其衍生物，至少一種。
8.根據權利要求5所述的抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，其特徵是所述抗膽管良惡性狹窄藥物為絲裂黴素和紫杉醇至少一種。
全文摘要
抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架及製備方法，本發明公開了一種抗膽管良惡性狹窄的生物可降解鎂合金編織支架，所述編織支架的材質為鎂或者鎂合金，所述的編織支架的單絲的直徑為0.1-2.0mm，編織支架的直徑為6.0-10.0mm，長度為6-12cm。所述的編織支架是按照設計要求編織的多孔網狀結構或者螺旋管狀結構的管。所述的編織支架的內表面和外表面塗有含絲裂黴素或/和紫杉醇的生物可降解聚合物層。由於選用鎂或鎂合金為原料，本發明徑向支撐性能較好，可以防止膽管良惡性增生狹窄閉合，保持膽道通暢；其在一定時間內降解消失，不用再次取出；其生物相容性較好，體內作用幾乎沒有炎症；含有藥物的聚合物塗層緩慢釋放的絲裂黴素或/和紫杉醇可以抗膽管良惡性增生狹窄，避免支架植入後發生膽管增生後再狹窄而加重膽管梗阻。
文檔編號A61L31/16GK103083732SQ20111034735
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月28日 優先權日2011年10月28日
發明者宛新建, 袁廣銀, 張偉星 申請人:宛新建