一種維生素a中間體的清潔生產方法
2023-09-22 00:09:05 3
專利名稱：一種維生素a中間體的清潔生產方法
技術領域：
本發明涉及一種維生素A中間體的清潔生產方法，尤其涉及用於製備維生素A的關鍵中間體亞甲基二膦酸四乙酯、亞甲基二膦酸四甲酯的製備方法，屬於醫藥生物化工技術領域。
背景技術：
早在1000多年前，唐朝孫思邈就在《千金要方》中記載了動物肝臟可以治療夜盲症。《內經》中也記載了由有關中藥中提取維生素A，用來治療眼疾(包括糖尿病眼病等)的方法。1913年，美國臺維斯等4位科學家發現魚肝油可以治癒乾眼病，並且從魚肝油中提純出一種黃色粘稠液體。1920年英國科學家曼俄特將其正式命名為維生素A，全名為「全反式3，7- 二甲基-9- (2，6，6-三甲基-1-環己烯)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇」，結構式如下。 國際上正式將維生素A看作營養上的必需因素，缺乏後會導致夜盲症。
維生素A
維生素A(Vitamin A，簡稱VA)是脂溶性的醇類物質，有多種異構體形式。其中VAl 主要存在於動物肝臟、血液和眼球的視網膜中，又叫視黃醇，熔點64°C，分子式C2tlH3tlO, VA2 主要在淡水魚中存在，熔點只有17 19°C，分子式C2(iH280。維生素A為板條狀黃色結晶，溶於脂肪和脂肪溶劑，不溶於水。天然維生素A只存在動物體中。
維生素A具有多種生理功能，對視力、生長、上皮組織及骨骼的發育、精子的生成和胎兒的生長發育都 是必需的。維生素A在許多生命活動過程中，如視覺產生、生長、發育、 分化、代謝，以及形態形成等都起著重要的作用。流行病學調查表明，人體從食物中吸收維生素A的多少與癌症的發生率呈負相關。研究表明，維生素A及其衍生物不僅用來治療多種皮膚疾病，而且對於許多癌症，如皮膚癌、頭部和頸部癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及膀胱癌等都具有顯著的療效，因此，人們已經認識到維生素A用於臨床治療的巨大潛力。維生素A已被廣泛用於醫藥、食品、飼料添加劑及化妝品等行業。
維生素A及其衍生物的合成是一個備受全球關注的課題。儘管維生素A已於1948 年由Roche公司率先實現了工業化生產，但是迄今60餘年，對其新路線的研究和優化仍在不斷進行，尤其是1992年，Babler等人使用亞甲基二膦酸四乙酯與碳14醛反應，成功合成了碳15磷酸酯。參見如下反應式1:
權利要求
1.一種維生素A中間體的清潔生產方法，以二烷氧基甲烷和亞磷酸二酯為初始原料，在酸性催化劑作用下一步生成維生素A的關鍵中間體亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯，包括步驟如下 (O向乾燥的反應容器中依次加入亞磷酸二酯、二烷氧基甲烷、酸性催化劑，升溫至40-120°C反應一定時間，GC檢測直至亞磷酸二酯反應完全； 所述亞磷酸二酯是亞磷酸二乙酯或亞磷酸二甲酯； 所述二烷氧基甲烷是二乙氧基甲烷或二甲氧基甲烷； (2)冷卻至20-25°C，加入適量的鹼中和，蒸餾，得到產物亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯。
2.如權利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產方法，其特徵在於所述初始原料為二乙氧基甲烷和亞磷酸二乙酯，或者二甲氧基甲烷和亞磷酸二甲酯。
3.如權利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產方法，其特徵在於所述酸性催化劑為濃硫酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、三氟化硼乙醚之一，或其它路易斯酸。
4.如權利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產方法，其特徵在於所述酸性催化劑選自對甲基苯磺酸或98wt%的濃硫酸。
5.如權利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產方法，其特徵在於步驟(I)中所述反應溫度控制在50-90°C，反應時間Γ12小時。
6.如權利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產方法，其特徵在於步驟(I)中所述反應，採用兩段式升溫反應方式，先將溫度升溫至45-50°C反應2-3小時，再升溫至85-90°C反應3-9小時。
7.如權利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產方法，其特徵在於步驟(I)中還加入有CfCS醇作為溶劑；所述溶劑優選無水乙醇或甲醇。
8.如權利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產方法，其特徵在於步驟(I)中反應反應壓力為常壓至1. OMPa;進一步優選反應壓力為常壓至O. 5MPa。
9.如權利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產方法，其特徵在於步驟(2)中所述的鹼選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、甲醇鈉固體、乙醇鈉固體、甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液；其中優選甲醇鈉固體、乙醇鈉固體、甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液；進一步優選為25 30wt%乙醇鈉乙醇溶液。
10.如權利要求1所述的維生素A中間體的清潔生產方法，其特徵在於步驟(2)中所述的鹼和步驟(I)中所述的酸性催化劑的摩爾比為Γ1:1 ;其中優選鹼和酸性催化劑的摩爾比2 1:1。
全文摘要
本發明涉及一種維生素A中間體的清潔生產方法，用於製備維生素A的關鍵中間體亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯。該方法是由二乙(甲)醇縮甲醛和亞磷酸二乙(甲)酯在酸性催化劑作用下一步生成亞甲基二膦酸四乙酯或亞甲基二膦酸四甲酯。該方法操作簡單，工藝流程短，無溶劑使用，無廢水排放，經濟環保。而且產品選擇性好，收率高，成本低，便於工業化生產。
文檔編號C07F9/40GK102993235SQ20121054992
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月17日 優先權日2012年12月17日
發明者戚聿新, 陳軍, 李新發 申請人:新發藥業有限公司