一種5‑硝基吡喃衍生物的製備方法與流程

2023-09-20 17:49:40 3

本發明涉及一種醫藥中間體的新型製備方法，特別涉及一種5-硝基吡喃衍生物5-硝基-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的製備方法。

技術背景

化合物5-硝基-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺，結構式為：

本化合物5-硝基-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前5-硝基-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易於控制，總體收率合適的合成方法。

技術實現要素：

本發明公開了一種5-硝基吡喃衍生物5-硝基-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的製備方法，以2-(6-硝基-2-羥基苯基)乙酸甲酯為起始原料，經過醚化、關環、脫羧、氨化還原反應得到目標產物5，合成步驟如下：

(1)以2-(6-硝基-2-羥基苯基)乙酸甲酯為起始原料，經過醚化反應得到2，

(2)把2進行關環反應，得到3，

(3)把3進行脫羧反應得到4，

(4)把4進行氨化還原反應得到5，

在一優選的實施方式中，所述的醚化反應製備化合物2所用的試劑選自硝基乙酸乙酯；所述的關環反應製備化合物3所用的試劑選自乙醇鈉；所述的脫羧反應製備化合物4所用的還原劑選自氫氧化鈉；所述的氨化還原反應製備化合物5所用的還原劑選自甲胺鹽酸鹽。

在一優選的實施方式中，所述的醚化反應製備化合物2所用的溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺；所述的關環反應製備化合物3所用的溶劑選自乙醇；所述的脫羧反應製備化合物4所用的溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺；所述的氨化還原反應製備化合物5所用的溶劑選自甲醇。

在一優選的實施方式中，所述的醚化反應製備化合物2所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的關環反應製備化合物3所用的溫度是0℃至溶劑的回流溫度；所述的脫羧反應製備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的氨化還原反應製備化合物5所用的溫度是室溫。

本發明涉及一種5-硝基吡喃衍生物5-硝基-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的製備方法，目前沒有其他相關專利文獻報導。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述並不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特徵所作的等同替換，或相應的改進，仍屬於本發明的保護範圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)2-(6-硝基-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯的合成

把17g 2-(6-硝基-2-羥基苯基)乙酸甲酯加入到130ml N,N-二甲基甲醯胺中，加入15g硝基乙酸乙酯和12g碳酸鉀，加熱攪拌回流，冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，乾燥，濃縮，得到10g 2-(6-硝基-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯。

(2)5-硝基-3-氧代-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯的合成

把10g 2-(5-硝基-2-苯氧基醋酸乙酯)乙酸乙酯加入到70ml乙醇中，降溫至0℃，加入8g乙醇鈉，加熱攪拌回流反應3小時，冷卻室溫，濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，乾燥，濃縮得到7g 6-硝基-3-氧代-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯。

(3)6-硝基-2H-色烯-3(4H)-酮的合成

把7g 6-硝基-3-氧代-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到80mlN,N-二甲基甲醯胺中，加入5g氫氧化鈉，加熱回流攪拌24小時，過濾，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，乾燥，濃縮，剩餘物上矽膠柱分離得4g 6-硝基-2H-色烯-3(4H)-酮。

(4)6-硝基-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺的合成

把4g 6-硝基-3-氧代-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到30ml甲醇中，加入3g甲胺鹽酸鹽，室溫攪拌20小時，再加入4g硼氫化鈉，室溫攪拌3小時，過濾，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，乾燥，濃縮，剩餘物上矽膠柱分離得2.1g 6-硝基-N-甲基-3,4-二氫-2H-吡喃-3-胺。