維生素B₁₂的穩定化的製作方法

2023-08-13 12:33:56

專利名稱：：維生素B12的穩定化的製作方法維生素B!2的穩定化本發明涉及包含維生素B,2和丁醇的製劑，並且涉及丁醇用於穩定維生素的用途。公知的是維生素不很穩定和例如在儲藏時可觀察到降解。這也適用於所謂的B族維生素，確切地說維生素B！2。為此，已有許多關於維生素和維生素B^的穩定化課題的研究。這一問題的簡單解決方案例如是將維生素B!2與從促使其降解的物質分離開來。因此，例如，JP200612486描述了其中存在單獨的部分配製劑的3部分溶液。正如例如在EP416773中所述，維生素B12不僅在液體製劑中而且在片劑或顆粒劑中被穩定化。然而，維生素Bu的穩定化研究大多數是有關於液體製劑的。這樣的溶液也能被用於填充膠嚢(FR1472901),或者為了進一步穩定化將溶液冷凍乾燥(JP63313736)。在備用的維生素B^溶液中，有一些是通過添加鐵鹽穩定化的(FR1285213,GB902377)。所述溶液可以同樣地包括EDTA(乙二胺四乙酸，US2939821或GB822127)。據稱石鹹金屬鹽或鹼土金屬鹽也具有對維生素B12的穩定作用(US2566123)。維生素(的穩定化)還可以通過利用胺基酸(US2748054)或通過環糊精(JP4049239),以及通過硫酸銨(US2778771)、通過碘化鈉(JP41007474)、氰化鉀(GB692968)、馬來酸(JP64011864)、3-巰基丙酸(US2579679)、葡糖酸內酯(ES247522)、卵磷脂(JP55049313)、脲(JP43010862)或通過含半胱氨酸的脂肪酸酯(US2662048)或通過抗氧化劑(DE25222187)和所謂的螯合劑(WO97/31620)來進行。甚至在DE3337304描述的在N-甲基吡咯烷酮的溶液中，據稱其中維生素Bu是穩定的。在一些研究中，維生素B12是由於使用了多元醇而被穩定化的(JP2311417、JP63313736、JP05124967、FR1263794、JP04隱235925、JP2000-319186或HU150885)。在JP2005247800、WO2005/094842、WO02/02145、BE576619或JP02145521中，通常建議通過使用醇類來穩定維生素B12。US2005074443描述了長鏈醇類用於穩定維生素B,2。然而，維生素B!2本身也反過來用於穩定其它的物質(JP2001-048780、JP2005-015368)。因而，在JP46-15320中丙二醇因等滲性而被使用，和苯曱醇被作為止痛劑。實際的穩定化是通過右旋糖酐和明膠(親水的高分子)實現的。在JP45-011919中，描述了醇類丙二醇、苯曱醇、甘露糖醇或丙三醇用於穩定5,6-二曱基苯並咪唑基鈷胺輔酶。已發現通過使用丁醇來穩定維生素Bu的一種可能方法。雖然JP2005247800提到醇類用於穩定維生素B12，但是其中包含的氯代丁醇特別地不適合在這種情況下使用的溶液，相反地，其是不利的。同樣，在JP46-15320或JP45-011919中所含的苯曱醇對於此處描述的製劑是明顯不利的，因為苯曱醇不能被所有動物新陳代謝(EMEA,Committeeforveterinarymedicinalproducts,簡報，苯甲醇，'1997)和因此含苯曱醇的製劑不能像含有丁醇的製劑那樣廣泛使用。本發明涉及包含維生素B^和丁醇的製劑。所述製劑用於藥物生產的用途。丁醇用於穩定維生素Bi2的用途。丁醇用於生產具有改善的維生素Bu穩定性的維生素B^的製劑的用途。狹義的維生素B!2通常理解為氰鈷胺，但是還存在同樣地被通用術語維生素Bu覆蓋的其它化合物；這些也被稱為鈷胺素。此處術語維生素B^通常意在表示在人和/或動物體內作為輔酶或可以轉化成相應輔酶形式的所有化合物。這些維生素B^化合物通常具有三價的鈷作為中心原子和具有經D-呋喃核糖3-磷酸酯a-糖苷鍵連接的5,5-二甲基苯並咪唑基的咕啉結構。大多數鈷胺素僅僅在一個軸取代基彼此不同。可以作為維生素Bu使用的化合物的例子是氰鈷胺(軸取代基=CN)、水鈷胺素(B12a,軸取代基=-0+&)、羥鈷胺(B12b，軸取代基--OH)、硝鈷胺(Bue,軸取代基=-^2溶解於部分量的注射用水中。將10.0g布他磷和4.0g正丁醇溶解於注射用水中，並加入到含有氰鈷胺的儲備溶液中。用氫氧化鈉調節pH至5.6(+/-0.2),和用注射用水調節最終重量至100毫升。實施例615%布他磷0.0075%氰鈷胺(維生素B12)3.0%正丁醇適量葡甲胺加入注射用水至100%通過加熱將0.00075g維生素B12溶解於部分量的注射用水中。將1.5g布他磷和0.3g正丁醇溶解於注射用水中，並加入到含有氰鈷胺的儲備溶液中。用葡甲胺調節pH至5.6(+A0.2),和用注射用水調節最終重量至10毫升。實施例730%布他磷0.015%氰鈷胺(維生素B12)3.0%正丁醇適量精氨酸加入注射用水至100%通過加熱將0.0015g維生素B^溶解於部分量的注射用水中。將3.0g布他磷和0.3g正丁醇溶解於注射用水中，並加入到含有氰鈷胺的儲備溶液中。用精氨酸調節pH至5.6(+/-0.2),和用注射用水調節最終重量至10毫升。實施例80,010%氰鈷胺(維生素B12)3.0%正丁醇適量精氨酸加入注射用水至100%通過加熱將O.OOlOg維生素B12溶解於部分量的注射用水中。將0.3g正丁醇與注射用水混合，並加入到含有氰鈷胺的儲備溶液中。用精氨酸調節pH至5.6(+/-0.2)，和用注射用水調節最終重量至10ml。光穩定性本文中所述的製劑與其它製劑相比提高了光穩定性。其中選擇的實施例列在下表中。結果又在圖1中圖示。(圖1:無正丁醇的製劑[A]與含正丁醇的製劑[B,根據實施例l]的光穩定性的比較)表1:無正丁醇的製劑(A)與含正丁醇的製劑(B)的光穩定性比較。tableseeoriginaldocumentpage12權利要求1.包含維生素B12和丁醇的製劑。2.根據權利要求l的製劑，其特徵在於其是液態的。3.根據前述權利要求中任一項的製劑，其特徵在於丁醇選自正丁醇或者異丁醇。4.根據前述權利要求中任一項的製劑，其包含正丁醇。5.根據前述權利要求中任一項的製劑，其另外地包含藥理學上可接受的膦酸衍生物。6.根據權利要求1-4中任一項的製劑，其包含藥理學上可接受的選自布他磷和託定磷的膦酸衍生物。7.根據權利要求5的製劑，其包含藥理學上可接受的選自布他磷的膦酸衍生物。8.根據前述權利要求中任一項的製劑用於生產藥劑的用途。9.丁醇用於穩定維生素Bu的用途。10.丁醇用於生產具有改善的維生素Bu穩定性的維生素B^製劑的用途。全文摘要本發明涉及包含維生素B12和丁醇的製劑，並涉及丁醇用於穩定維生素的用途。文檔編號A61K47/10GK101631564SQ200880008418公開日2010年1月20日申請日期2008年3月7日優先權日2007年3月16日發明者H·-R·塔特拉,I·希普申請人:拜爾動物保健有限責任公司