一種可口服或含化的抗病毒藥——利巴韋林片及其生產方法

2023-10-07 16:13:19

專利名稱：：一種可口服或含化的抗病毒藥——利巴韋林片及其生產方法
技術領域：
：本發明涉及一種抗病毒藥物，具體地說，是一種可口服或含化的抗病毒藥利巴韋林片及其生產方法。
背景技術：
：利巴韋林(英文名ribavirin)，其化學名稱為i-3-D-呋喃核糖基-1H-1.2.4-三氮唑-3-羧醯胺，是一種廣譜抗病毒藥物。本品並不改變病毒吸附、侵入和脫殼，也不誘導幹擾素的產生。對多數DNA、RNA的複製有抑制作用。藥物進入被病毒感染的細胞後迅速磷酸化，其產物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鳥苷轉移酶，從而引起細胞內鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白質合成，使病毒的複製與傳播受抑。藥理研究表明該藥不易產生耐藥性，活性較強，體外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、A肝病毒、腺病毒等多種病毒生長的作用，其機制不全清楚。臨床應用廣泛，主要用於防治甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎、1、l型副流感、單純疤疹病毒性口腔炎、小兒腺病毒性肺炎、病毒性肝炎、心肌炎及腫瘤等。對流行性出血熱，能明顯縮短退熱時間，使尿蛋白轉陰，血小板恢復正常，越期率高。還可抑制免疫缺陷病毒(HIV)感染者出現愛滋病前期臨床症狀。局部用藥(口含、滴劑)療效顯著，毒性低。利巴韋林口服製劑，目前有膠囊、片劑、顆粒劑，使用時均要用水送服，故有一定的局限性。在已公開的資料報導，如發明名稱為"利巴韋林口服固體劑型及其製備方法"，專利號為CN98812485.8的專利文獻公開了一種生產技術方案，但該方案採用的利巴韋林組分較高，生產成本也高；另外，發明名稱為"利巴韋林緩釋製劑"，專利號為CN03100542.X的文獻中，也公開了一種利巴韋林的緩釋小丸及其製備方法，該技術方案的劑型使用受到限制，不能滿足市場需求。現有的利巴韋林片是以藥用澱粉等輔料為填充劑，無甜味，主要服用方式為吞服，若口含味很苦，患者不能接受。《咖#本發明目的，在於提供一種質量穩定的可口服或含化的抗病毒藥一-利巴韋林片及其生產方法。該製劑為患者提供了一種可口服或含化的新的服法方式，減輕了患者的服藥被動性，特別是解決了嬰幼兒、老年患者、口腔和上呼吸道病毒感染等患者的用藥問題。為達到上述目的，本發明採用如下技術方案一種利巴韋林藥片，包括主料利巴韋林、輔料蔗糖(填充劑、)，輔料還包括其它藥用輔料。其原料配比為(按重%計)利巴韋林3.8%20%、蔗糖71%83.25%、其它藥用輔料9%12.95%。所述的其它輔料為填充劑、嬌味劑、崩解劑、粘和劑及潤滑劑。所述其它輔料中的填充劑是澱粉、糊精、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素的一種或幾種。所述其它輔料中的矯味劑是檸檬酸。所述其它輔料中的崩解劑是微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。所述其它輔料中的粘和劑是濃度為2%的羥丙基甲基纖維素水溶液。所述其它輔料中的潤滑劑是硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉中的一種或幾種。所述蔗糖是填充劑，蔗糖也起到矯味的作用。上述利巴韋林片的生產方法，取過80目的利巴韋林、蔗糖及其它過80目--IOO目的輔料(填充劑、崩解劑)混合，加入適量的粘和劑，制顆粒、沸騰乾燥、整粒，加入適量的潤滑劑，混合均勻，化驗定片重，壓片，即得藥片。沸騰乾燥溫度為6075'C,時間為512分鐘。利巴韋林含量測定的方法是高效液相法。本發明的有益效果本發明製備的藥物主以蔗糖為填充劑，同時起到嬌味的作用，用甜味掩蓋了藥物自身的苦味，含化味甜，患者樂意接受，適應了吞咽困難、取水困難、嬰幼兒、老年患者或不願意吞服的病患者用藥的需求對於口腔、上呼吸道病毒性感染可使藥物直接到達病灶部位發揮作用。同時含化方式也避開了消化道對藥物的的分解破壞，藥物可迅速吸收進入血液循環系統而發揮全身治療作用。故本發明的藥品能滿足含化和吞服的市場消費者需要。實驗表明本發明生產製劑與原市售普通片劑相比具有含化後藥物能直接進入血液循環，口服後藥物崩解快，吸收迅速，生物利用度高的特點。藥物口服後吸收迅速，1.5小時血藥濃度達峰值，血藥峰濃度(Cmax)約12mg/L。小兒每日以面罩吸藥2.5小時共3天，平均血藥峰濃度(Cmax)為O.2mg/L;每日吸藥20小時共5天，平均血藥峰濃度(Cmax)為1.7mg/L，與血漿蛋白幾乎不結合。藥物在呼吸道分泌物中的濃度大多高於血藥濃度。藥物能進入紅細胞內，且蓄積量大。本品可透過胎盤，也能進入乳汁。在肝內代謝。血消除半衰期(t1/2e)約為0.52小時本品主要經腎排洩。7280小時尿排洩率為30%55%。72小時糞便排洩率約15%。藥物在紅細胞內可蓄積數周。經過多年的生產和留樣穩定性試驗(見表l)表明該製劑質量穩定。說明該產品的組方以及生產方法可行；經加速實驗和長期的留樣觀察，產品質量符合中國藥典2005年版二部"利巴韋林片"標準項下的規定；同時，該產品亦符合藥典含化片的要求。產品質量穩定可靠。表l留樣穩定性試驗數據表tableseeoriginaldocumentpage6本發明製劑適用於呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。原有的利巴韋林片是以藥用澱粉等輔料為填充劑，無甜味，口含味苦，患者不能接受。本發明製備的藥物主以蔗糖為填充劑，同時起到嬌味的作用，用甜味掩蓋了藥物自身的苦味，含化味甜，患者樂意接受，適應了吞咽困難、取水困難、嬰幼兒、老年患者或不願意吞服的病患者用藥的需求；對於口腔、上呼吸道病毒性感染可使藥物直接到達病灶部位發揮作用。同時含化方式也避開了消化道對藥物的的分解破壞，藥物可迅速吸收進入血液循環發揮全身治療作用。本發明產品可含化可口服，服用方式方法可行，無不良影響，減輕了患者的服藥被動性，特別是解決了嬰幼兒、老年患者、口腔和上呼吸道病毒感染等患者的用藥問題，能使病人很好地遵醫囑用藥。具體實灘方式實施例一1.利巴韋林片(20mg/片)配方主輔料名稱每1000片(g)利巴韋林20g(折純量)蔗糖435g糊精15g澱粉20g檸檬酸5g(溶於粘合劑中)微晶纖維素5g十二垸基硫酸鈉2.5g(溶於粘合劑中)羥丙基甲基纖維素lg(加適量純化水配製成2%粘合劑)低取代羥丙基纖維素10g硬脂酸鎂9g2.製備方法為取過80目的利巴韋林、過80目的蔗糖及其它過100目的輔料(糊精、澱粉、微晶纖維素；低取代羥丙基纖維素)混合，先加入溶解了十二烷基硫酸鈉的2%羥丙基甲基纖維素溶液攪拌，再加入溶解了檸檬酸的2%羥丙基甲基纖維素溶液制軟材，過20目篩制粒。溼粒於沸騰乾燥器內6570'C乾燥710分鐘，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻後，化驗定片重，壓片，檢驗合格，包裝，全檢，得本利巴韋林片。實施例二l.利巴韋林片(50mg/片)配方主、輔料名稱利巴韋林粉糊澱微晶纖維素十二烷基硫酸鈉羥丙基甲基纖維素低取代羥丙基纖維素IOg硬脂，每1000片(g)50g(折純量)405g15g20g5g(溶於粘合劑中)5g2.5g(溶於粘合劑中)1g(加適量純化水配製成2%粘合劑)瞎9g2.製備方法為取過80目的利巴韋林、過80目的蔗糖及其它過100目的輔料(糊精、澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素)混合，先加入溶解了十二烷基硫酸鈉的2%羥丙基甲基纖維素溶液攪拌，再加入溶解了檸檬酸的2%羥丙基甲基纖維素溶液制軟材，過20目篩制粒。溼粒於沸騰乾燥器內6570。C乾燥710分鐘，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂(也可以是微粉矽膠和/或滑石粉)混合均勻後，化驗定片重，壓片，檢驗合格，包裝，全檢，得本利巴韋林片。實施例三l.利巴韋林片(100mg/片)配方:主輔料名稱利巴韋林每1000片(g)100g(折純i374g15g澱粉5g檸檬酸5g(溶於粘合劑中)羧甲基澱粉鈉5g十二烷基硫酸鈉2g(溶於粘合劑中)羥丙基甲基鄉千糹隹素1g(加適量純化水配製成2%粘合劑)低取代羥丙基纖維素10g硬脂酸鎂9g2.製備方法為取過80目的利巴韋林、過80目的蔗糖及其它過100目的輔料(糊精、澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素)混合，先加入溶解了十二垸基硫酸鈉的296羥丙基甲基纖維素溶液攪拌，再加入溶解了檸檬酸的2%羥丙基甲基纖維素溶液制軟材，過20目篩制粒。溼粒於沸騰乾燥器內6570"C乾燥710分鐘，幹顆粒用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂(也可以是微粉矽膠和/或滑石粉)混合均勻後，化驗定片重，壓片，檢驗合格，包裝，全檢，得本利巴韋林片。權利要求1.一種可口服或含化的抗病毒藥---利巴韋林片，其特徵在於該藥片的原料配比為(按重量％計)利巴韋林3.8％～20％、蔗糖71％～83.25％、其它輔料9％～12.95％。2.根據權利要求1所述的利巴韋林片，其特徵在於；所述的其它輔料為填充劑、嬌味劑、崩解劑、粘和劑、潤滑劑。3.根據權利要求2所述的利巴韋林片，其特徵在於填充劑是澱粉、糊精、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素中的一種或幾種。4.根據權利要求2所述的利巴韋林片，其特徵在於矯味劑是檸檬酸。5.根據權利要求2所述的利巴韋林片，其特徵在於崩解劑是微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。6.根據權利要求2所述的利巴韋林片，其特徵在於粘和劑是濃度為2%的羥丙基甲基纖維素水溶液。-7.根據權利要求2所述的利巴韋林片，其特徵在於潤滑劑是硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉中的一種或幾種。8.—種根據權利要求1所述的利巴韋林片的生產方法，其特徵在於取過80目的利巴，林、蔗糖及過80目一100目的填充劑、崩解劑混合，加入適量的粘和劑，制顆粒、沸騰乾燥、整粒，加入適量的潤滑劑，混合均勻，化驗定片重，壓片，即得藥片。9.根據權利要求8所述的利巴韋林片的生產方法，其特徵在於沸騰乾燥溫度為6075'C，時間為512分鐘。全文摘要本發明公開了一種可口服或含化的抗病毒藥——利巴韋林片及其生產方法。該製劑由重量比3.8％～20％的利巴韋林、71％～83.25％的蔗糖和9％～12.95％的其它藥用輔料組成；生產方法為取過80目的利巴韋林、蔗糖及其它過80目～100目的填充劑、崩解劑混合，加入適量的粘和劑，制顆粒、沸騰乾燥、整粒，加入潤滑劑，混合均勻後，化驗定片重，壓片，檢驗合格，包裝，全檢。該製劑減輕了患者的服藥被動性，特別是解決了嬰幼兒、老年患者、口腔和上呼吸道病毒感染等患者的用藥問題；經過多年的生產和留樣穩定性試驗表明該製劑質量穩定。文檔編號A61K31/7042GK101366702SQ200810046289公開日2009年2月18日申請日期2008年10月16日優先權日2008年10月16日發明者餘定祥申請人:四川美大康藥業股份有限公司