一種工業化生產米格列醇的方法
2023-10-17 14:37:39 1
專利名稱：一種工業化生產米格列醇的方法
技術領域：
本發明涉及一種工業化生產糖尿病治療藥物米格列醇(Miglitol)的合成方法。
背景技術：
糖尿病是最常見的一種內分泌代謝失調引起的疾病。糖尿病是僅次於心血管疾病的第二號疾病，WHO調查結果顯示，目前全世界有數億糖尿病患者，其中，90％以上是II型糖尿病患者。隨著人民生活水平的提高和營養結構的改善，糖尿病等慢性非傳染疾病正在呈流行趨勢。我國每年新增糖尿病患者120萬人。
治療糖尿病的藥物主要有雙胍類(如甲福明)、磺脲類(如格列吡嗪)、葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇)以及噻唑烷雙酮類胰島素增敏劑(如羅格列酮)等。米格列醇(Miglitol)是德國拜耳製藥公司1980年代初研究開發的一種新型降糖藥，化學名為[2R，3R，4R，5S-1-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-3，4，5-三羥基哌啶三醇]。化學結構式為 米格列醇是一種口服α-葡萄糖苷酶抑制劑，適用於配合飲食治療II型糖尿病，其功能主要是降低患者餐後血糖水平，減少糖尿病併發症的發生。
Fonacea等人在Tetrahedron Lett.，2000，41，7313中介紹了通過化學方法合成米格列醇。專利EP49858、EP55431、DE3024901中也描述了米格列醇的合成。依照這些專利，米格列醇可用葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺為原料製備。但是，這三份專利內容均未設計葡萄糖胺或N-取代葡萄糖胺的製備。美國專利US4611058描述了由四氫呋喃糖衍生物經硼氫化物還原合成米格列醇，但該方法收率較低，從而導致成本過高，不利於工業化生產。
根據本發明，提供比較所有技術的產率要高、反應時間要短、成本較低、低汙染的米格列醇的合成方法。
發明的公開鑑於目前米格列醇合成方法存在的難點，本發明提供了一種以四氫呋喃糖衍生物為原料，操作簡便，成本低、收率高、反應條件易於實現且適合於大規模工業化生產米格列醇。
本發明採用四氫呋喃糖衍生物為原料，經催化氫化製備米格列醇。
上述反應路線為 本發明採用的催化劑為RaNi、1％～5％Pd/C、Pd-CaCO3中的一種；採用的溶劑為醇類、水或其混合物；例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、水，或其混合物；氫化壓力為0.01～10Mpa；反應溫度為0～100℃；反應時間為1～24小時。
具體實施例方式
下面的實施例可以使本專業技術人員更全面理解本發明，但不以任何方式限制本發明。
實施例在100L高壓釜中，加入5.0Kg四氫呋喃糖衍生物(純度98％)，95％乙醇60L。用氮氣置換後加入RaNi 600克，鼓入氫氣，保持氫氣壓力為0.5～1MPa，緩慢升溫至80℃反應。
用TLC跟蹤反應，至反應完全。卸除氫氣壓力，用氮氣置換，氮氣壓濾，濾渣(RaNi)可用於下一批反應；濾液用冰水浴冷卻，得米格列醇粗品4.6(純度97.5％)；用乙醇/水(10∶1)重結晶，得米格列醇精品4.5Kg(純度98.9％)。
由於已經根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。
權利要求
1.一種以四氫呋喃糖衍生物為原料製備米格列醇的方法，該方法適於工業化生產。
2.權利要求1的方法，原料四氫呋喃糖衍生物得結構為
3.權利要求1的方法，其特徵在於採用的催化劑為RaNi、1％～5％Pd/C、Pd-CaCO3中的一種；採用的溶劑為醇類、水或其混合物；例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、水，或其混合物；氫化壓力為0.01～10Mpa；反應溫度為0～100℃；反應時間為1～24小時。
全文摘要
本發明公開了一種以四氫呋喃糖衍生物為原料製備米格列醇的方法。本發明優點在於操作簡便、收率高、對環境汙染小；該方法適於工業化生產。
文檔編號C07D307/20GK1740166SQ20051010520
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月26日 優先權日2005年9月26日
發明者趙志全, 彭立增 申請人:魯南製藥集團股份有限公司