一種羅庫溴銨中間體的製備方法

2023-10-04 07:09:04 4

一種羅庫溴銨中間體的製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種高純度的羅庫溴銨中間體(2β,3α,5α,16β,17β)-16-(1-吡咯烷基)-2-(4-嗎啉基)-3-羥基-雄甾-17-醇醋酸酯（化合物2）的製備方法，通過選擇性乙醯化(2β,3α,5α,16β,17β)-16-(1-吡咯烷基)-2-(4-嗎啉基)-雄甾-3，17-二醇，得到羅庫溴銨中間體（化合物2），該方法對環境友好，操作簡便，反應快速，收率較高，HPLC純度達到99.8%或以上。
【專利說明】一種羅庫溴銨中間體的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於化學或藥物化學領域，具體涉及一種高純度的羅庫溴銨中間體(2 3， 3a,5a, 16^, 17 P ) - 16 - (1-吡咯烷基)-2_ (4_嗎啉基)-3_羥基-雄甾-17-醇醋酸酯的製備方法。
【背景技術】
[0002]羅庫溴銨(Rocuronium Bromide),由荷蘭歐加農公司研究開發,於1994年6月在美國上市，同年7月在英國上市。羅庫溴銨是一種新型的非去極化留醇類肌松藥，能對神經一肌肉接點產生組滯作用，暫時性幹擾神經一肌肉間興奮的傳遞從而使骨骼肌鬆弛，具有起效快、中時效和恢復較迅速的特點。(2 3，3a,5a, 16 3，17 0)-16 _(1_吡咯烷基)-2-(4-嗎啉基)_ 3-羥基-雄留-17-醇醋酸酯是合成羅庫溴銨的重要中間體(化合物2)，化合物2與烯丙基溴成鹽即可方便製備羅庫溴銨。
【權利要求】
1.一種製備羅庫溴銨中間體化合物2的方法，包括將化合物I與乙醯化試劑、縛酸劑在乙腈溶劑中，在55°C~85°C反應溫度下反應一定時間得到化合物2粗品，該粗品再在乙腈中精製得到高純度的化合物2，
2.如權利要求1所述的方法，所述乙醯化試劑為乙酸酐或者乙醯氯，優選乙酸酐。
3.如權利要求1和2所述的方法，乙醯化試劑與化合物I反應的摩爾比為1.05:1 ~2.5:1，優選 1.1:1 ~2:1。
4.如權利要求3所述的方法，乙醯化試劑與化合物I反應的摩爾比為1.4:r1.5:1。
5.如權利要求1所述的方法，縛酸劑與化合物I的摩爾比為2:1飛:1，優選摩爾比為4:1。
6.如權利要求1或6所述的方法，所述縛酸劑為烷基胺有機鹼。
7.如權利要求6所述的方法，所述烷基胺有機鹼選自三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺， 三丁胺和其混合物，優選三乙胺或三甲胺。
8.如權利要求1所述的方法，反應溫度為77°C~82°C。
9.如權利要求1所述的方法，所述反應一定時間為II小時。
10.如權利要求1所述的方法，所述精製包括將化合物2粗品加入乙腈中，加熱到 770C~82°C，再降溫析晶，過濾。
11.如權利要求10所述的方法，進一步包括重複一次權利要求10的精製過程。
12.如權利要求1所述的方法，所述高純度的化合物2的純度為99.0%或以上，優選 99.9%或以上。
【文檔編號】C07J43/00GK103588847SQ201210293977
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年8月17日 優先權日:2012年8月17日
【發明者】張偉, 謝峰, 邢乃果, 蔡中文, 鄧傑, 劉澤榮, 葉文潤 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司