一種穩定的羅庫溴銨注射用組合物的製作方法

2023-10-04 07:08:44 2

專利名稱：：一種穩定的羅庫溴銨注射用組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物製劑領域，更具體地涉及一種穩定的羅庫溴銨注射用組合物及其製備方法。
背景技術：
：羅庫溴銨(RoeuroniumBromide)是中效非去極化甾醇肌松藥，自1989年動物實驗首次證實其具有可靠的神經-肌肉阻滯作用後，文獻和臨床應用報告相繼報導並充分肯定了它的特點，即起效快、體內無蓄積作用、對心血管系統抑制作用弱、不升高眼內壓和顱內壓、無類過敏反應、對組胺釋放最小等。上述優勢己使它成為近20年來人們一直在尋求的可替代琥珀膽鹼的肌肉鬆弛藥。它除了能提供與琥珀膽鹼相似的插管條件外，也適用於顱腦手術、眼科急診手術及腎功不全患者的麻醉，成為在臨床上具有良好發展前景的藥物。歐洲專利EP0287150中公開了它的合成方法和用途。W00044334公開了羅庫溴銨與其他傳統肌松藥組成的複方製劑。此外US5767112、DE19903894、W005068487、US2006009485、US2006058275、US2006052879等對羅庫溴銨的合成工藝優化、純化等方面進行了探索。CN2007100721937公開一種羅庫溴銨的合成方法，此合成路線避開了3位和17位羥基上選擇性乙醯化，簡化反應後的分離純化過程。CN2007102019229公開了一種工藝簡潔、操作便利、收率高、產品質量好的羅庫溴銨製備方法。CN2006100543412公布一種羅庫溴銨的凍幹製劑，通過凍幹工藝提高藥物在製備和儲存過程中的穩定性。目前獲準上市的羅庫溴銨製劑為羅庫溴銨注射液，由荷蘭N.V.Organon公司開發，根據公布的產品說明書，其處方成分為每mL含羅庫溴銨10mg，醋酸鈉2mg，氯化鈉3.3mg，醋酸或氫氧化鈉調節藥液的pH值至4.0。羅庫溴銨的化學結構OAC其結構中17位的酯鍵極易水解，形成脫乙醯基的降解產物(雜質C)，該雜質是羅庫溴銨製劑在製備和儲存過程中永解產物，是製劑產品中需要嚴格控制的雜質，它反映了藥物降解程度。在EP5.4(歐洲藥典)收載的羅庫溴銨及其注射液的質量標準中，對雜質C進行了嚴格地定量控制。雜質C的化學結構OH由於羅庫溴銨17位酯鍵脫乙醯的性質，在製劑的生產和儲存過程中，如何延緩藥物水解成為製劑技術人員需要考慮的重要問題。CN2006100543412採用凍幹工藝提高羅庫溴銨在製備和儲存過程中的穩定性，但凍幹工藝成本高、耗時長，更重要的是，凍幹工藝只能採用無菌生產工藝，而不能採用熱壓滅菌(終端滅菌)工藝，無菌保證水平低。目前按上市處方製備的羅庫溴銨注射液，主要是通過控制產品的pH值來延緩藥物的水解。在製備過程中，如果採用熱壓滅菌工藝，則工藝過程中的高溫會造成製劑產品中雜質C含量明顯增加且增加程度不可控，滅菌櫃的型號、樣品在滅菌櫃中的位置、滅菌溫度、時間對其雜質增加程度均有影響，極易造成注射液中雜質C的含量超標(超過羅庫溴銨注射液藥品質量標準所規定的雜質限度)，因此其製備過程中須採用無菌生產工藝，以避免熱壓滅菌過程中高溫造成藥物的降解。或者是採用雜質C含量極低的高純度羅庫溴銨的原料藥進行製劑生產，以保證製劑終產品中雜質C的含量不超標。因此，現有注射液處方工藝的缺點是1)如果採用無菌生產工藝，則無菌保證水平低；2)如果採用高純度的羅庫溴銨的原料藥，以抵消熱壓滅菌造成的雜質C含量的增加，則生產成本高，且終產品中雜質C含量也會明顯增加且增加幅度不可控，容易超標；3)注射液在儲存過程中，雜質C的含量也會明顯增加。因此尋找能延緩羅庫溴銨17位酯鍵的水解並且又能為人體所能接受的穩定劑，併合理設計製備工藝，使藥液能夠耐受熱壓滅菌過程中的高溫，提高儲存過程中的穩定性，控制注射液中雜質C的含量增加程度是尤為必要的。我們通過大量的實驗研究發現，除了嚴格控制藥液的pH值外，在處方中加入某些金屬螯合劑作為穩定劑可以延緩藥物水解。我們對依地酸鈣鈉(EDTA-2Na-Ca)、依地酸二鈉(EDTA-2Na)、環己二胺四醋酸鈉、N-羥基乙二胺三醋酸、二巰基丙醇、二巰基丁二酸、二硫基丙磺酸鈉、二乙烯三胺五乙酸等常用生理可接受的金屬鰲合劑進行了篩選比較，發現EDTA-2Na或EDTA-2Na-Ca能夠更有效地延緩羅庫溴銨在17位的水解反應，使藥液能夠耐受終端滅菌中的高溫過程，並降低儲存過程中羅庫溴銨的脫乙醯雜質含量。研究中，我們發現，採用常規的濃配後稀釋的配製順序稱取處方量的擰檬酸(或醋酸)、穩定劑和羅庫溴銨，加處方總量50%的注射用水溶解，活性碳過濾除熱原，加入氫氧化鈉調節pH值至4.0，加注射用水至全量，分裝至安瓿瓶中，封口，115'C熱壓滅菌30分鐘。採用此製備工藝，製劑成品中雜質C的含量明顯高於所使用的羅庫溴銨原料藥中雜質C的含量，說明在製備過程中，17位的酯鍵發生了水解。通過摸索，我們意外發現，避免先將羅庫溴銨溶解於高濃度檸檬酸(或醋酸)溶液中，而是先用處方總量80%以上的注射用水將擰檬酸(或醋酸)溶解，加入氫氧化鈉調節pH值至4.0的範圍內，配製成適合pH值的緩衝溶液，再加入藥物和其他輔料，可以降低藥物的水解程度。其主要可能的機理為在高濃度的檸檬酸(醋酸)溶液中含有大量的H+，酯為弱鹼性基團，酯分子中的兩個氧原子都能夠接受質子(H+)。formulaseeoriginaldocumentpage5formulaseeoriginaldocumentpage6但由於烷氧基氧上的孤電子對與羰基共扼，部分電荷轉移到羰基氧上，使羰基氧較烷氧基氧具有較大的電子云密度，所以質子化主要發生在羰基氧上。當質子化發生在羰基氧上，可按兩種不同的方式異裂即為第一種是醯氧鍵斷裂生成醯基正離子，第二種是烷氧鍵斷裂生成垸基正離子，在水的作用下，即發生酸催化下的酯水解反應。羅庫溴銨在17位酯鍵的空間位阻比較大，一般不易水解，但在高濃度H+作用下形成穩定醯正離子，當有水存在的時候，醯正離子與水作用發生水解，即生成羅庫溴銨的脫乙醯降解產物，即雜質c。因此在製備過程中合理設計藥物、輔料的溶解順序，避免先將羅庫溴銨溶解於高濃度檸檬酸或醋酸中，而是先將檸檬酸(或醋酸)和氫氧化鈉緩衝系統溶解，配製成合適pH值的緩衝溶液，加入藥物，可以防止藥物水解。
發明內容為了更好的理解本發明的內容，我們首先對一些專業術語解釋如下。"雜質C"，羅庫溴銨的化學結構中'17位的酯鍵極易水解，形成脫乙醯基的降解產物，該雜質是羅庫溴銨製劑在製備和儲存過程中主要雜質，在EP5.4(歐洲藥典)收載的羅庫溴銨及其注射液的質量標準中，對其進行了嚴格地定量控制，並命名為"雜質C"。本發明的目的在於提供一種能夠耐受熱壓滅菌工藝中的高溫過程、且儲存過程中雜質C含量增加程度更低、穩定性更好的羅庫溴銨注射液。本發明的另一目的提供了一種羅庫溴銨注射液的製備方法，特別是通過合理設計藥物、輔料的溶解順序，儘量減少製備過程中雜質C含量的增加幅度。本發明所述的羅庫溴銨注射液包含治療有效量的羅庫溴銨、穩定劑、pH值調節劑。能夠耐受熱壓滅菌的高溫過程，在製備和儲存過程中，穩定劑能夠延緩藥液中羅庫溴銨17位酯鍵水解，減少雜質C的產生。本發明所述的穩定劑可以為金屬鰲合劑，具體為EDTA-2Na-Ca和EDTA-2Na其中的一種或組合。本發明主要內容是利用EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na作為穩定劑，延緩17位酯鍵的水解，一方面使藥液更能耐受製備過程中熱壓滅菌的高溫過程，另一方面減少儲存過程中雜質C的產生。本發明所述的羅庫溴銨注射液中fiDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na的濃度範圍0.2mg/ml~20mg/ml，優選用量範圍為lmg/ml~10mg/ml。本發明中，EDTA-2Na-Ca更能為生理上所接受，因此本發明其所述的金屬鰲合劑優選為EDTA-2Na-Ca，用量範圍為為lmg/ml~10mg/ml。本發明所述的羅庫溴銨注射液含有成的pH值緩衝系統，選自檸檬酸-檸檬酸鈉緩衝系統或醋酸-醋酸鈉緩衝系統，緩衝系統的濃度範圍為lmg/ml-5mg/ml。穩定性研究結果表明該濃度的緩衝系統能夠保證在製備和儲存過程中藥液的pH值保持在3.8-4.0的範圍內。本發明所述的羅庫溴銨注射液，含有治療有效量的羅庫溴銨，濃度範圍為lmg/ml-20mg/ml;優選為10mg/ml，.單位劑量為50mg/支-100mg/支。本發明所述的羅庫溴銨注射液製備方法為稱取處方量的檸檬酸(或醋酸)，加處方總量80%以上的注射用水溶解，加入氫氧化鈉調節pH值至4.0,加入藥物和其他輔料，攪拌溶解，調節pH值至3.8-4.0，加入溶液體積的0.1%(重量/體積)活性碳攪拌吸附熱原，過濾脫碳，補加注射用水至全量，分裝，灌封，115°C，熱壓滅菌30分鐘，即得成品。實施例以下實施例主要是用於進一步說明本發明，而不是限制本發明的範圍。tableseeoriginaldocumentpage8表2雜質C含量測定結果tableseeoriginaldocumentpage9實施例2EDTA-2Na或EDTA-2Na-Ca濃度範圍的篩選羅庫溴銨注射液的配方見表3:表3羅庫溴銨注射液配方表tableseeoriginaldocumentpage10製備工藝按上表處方稱取處方量的醋酸，加處方量80%以上的注射用水溶解，加入氫氧化鈉調節pH值至4.0，依次加入其他輔料和藥物，攪拌溶解，氫氧化鈉或醋酸調節pH值至4.0，按加入溶液體積的0.1%(重量/體積)活性碳攪拌吸附熱原，過濾脫碳，補加注射用水至全量，按單位劑量5ml分裝於安瓿中，封口，115°C，熱壓滅菌30分鐘，即得成品。根據製劑成品中雜質C的含量增加幅度判斷，穩定劑濃度低至0.02mg/ml(本實施例中處方1和處方6)，樣品中雜質C含量明顯增加，增加幅度與不加穩定劑的處方無顯著差異(實施例3的處方8)說明在穩定劑在低濃度範圍內，無穩定效果。隨著穩定劑濃度增加至0.2mg/ml(本實施例中處方2和處方7)，雜質C含量開始降低，結合實施例3中處方1處方7穩定劑的濃度範圍，穩定劑濃度增至lmg/ml(實施例3中處方1、處方3、處方5)以上時，則樣品在製備和儲存過程中雜質C含量增加幅度明顯降低，具有明顯穩定效果，但穩定劑濃度超過10mg/ml時達到20mg/ml時(本實施例中處方5、處方10)，穩定效果並不因為穩定劑濃度的增加而提高，因此結合實施例2、實施例3的研究結果確定穩定劑的濃度在0.2mg/ml~20mg/ml的範圍內，所加的穩定劑能夠降低終產品中雜質C的含量，在穩定劑的濃度範圍在lmg/ml~10mg/ml，穩定效果最優。實施例3羅庫溴銨注射液的配方見表4:表4羅庫溴銨注射液配方表處方號12345678(市售處方)羅庫溴銨50g50g50g50g50g50g50g50g存5g25g5g25g---_醋酸--——5g10g25g10gEDTA-2Na5g50g—---—_EDTA-2Na隱Ca--5g50g50g50g-氫氧化鈉或醋酸(檸檬酸)調節pH值至4.054.034.064.044.014.034.024.02注射用水5000ml5000ml5000ml5000ml5000ml5000ml5000ml5000ml製備工藝按上表處方稱取處方量的檸檬酸(或醋酸)，加處方量80%以上的注射用水溶解，加入氫氧化鈉調節pH值至4.0的範圍內，依次加入其他輔料和藥物，攪拌溶解，氫氧化鈉或醋酸(檸檬酸)調節pH值至4.0，按加入溶液體積的0.1%(重量/體積)活性碳攪拌吸附熱原，過濾脫碳，補加注射用水至全量，按單位劑量5ml分裝於安瓿中，封口，115°C，熱壓滅菌30分鐘，即得成品。實施例4影響因素實驗將實施例3製備的處方1~處方7的羅庫溴銨注射液樣品和處方8(國外市售注射液配方)樣品同時置於6(TC烘箱內，放置10天，分別於O天、IO天測定樣品中雜質C的含量。樣品的O天雜質C測定結果表明，含有穩定劑的處方在製備完畢後，處方1~處方7(含有穩定劑)樣品中雜質C的含量增加幅度明顯小於處方8(不含穩定劑)，說明含有穩定劑的藥液能更好地耐受熱壓滅菌過程中的高溫。影響因素實驗結果表明，處方1處方7樣品中雜質C的含量明顯低於處方8的樣品，說明EDTA-2Na和EDTA-2Na-Ca濃度範圍在lmg/ml~10mg/ml範圍內可以有效延緩儲存過程中藥物的水解。具體數據見表5。表5雜質C含量測定結果tableseeoriginaldocumentpage12實施例4考察pH值對樣品中雜質C含量的影響。按表6的配方製備不同pH值的羅庫溴銨注射液，製備工藝同實施例l。將製備的不同pH值的樣品同時置於60。C烘箱內，放置10天，分別於O天、IO天測定樣品中雜質C的含量。結果表明，pH值範圍3.84.0的樣品放置10天後樣品中雜質C的增加幅度相似，處方4(pH值5.0)、處方5(pH值6.0)樣品的雜質C的增加幅度明顯高於處方1處方3。具體數據見表6。表6不同pH值樣品的影響因素實驗結果tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13實施例5按實施例4中處方2的配方，採用不同的製備工藝(溶解順序)，比較不同工藝過程造成的製劑終產品中雜質C的增加程度。製備工藝l:稱取處方量的醋酸，加處方總量80%以上的注射用水溶解，加入氫氧化鈉調節pH值至4.0的範圍內，依次加入其他輔料和藥物，攪拌溶解，氫氧化鈉或醋酸調節pH值至4.0，按加入溶液體積的0.1%(重量/體積)活性碳攪拌吸附熱原，過濾脫碳，補加注射用水至全量，灌封，U5'C，熱壓滅菌30分鐘，即得成品。製備工藝2:稱取處方量的醋酸、藥物、EDTA-2Na，加處方總量50%以上的注射用水溶解，加入氫氧化鈉調節pH值至4.0的範圍內，依次加入其他輔料和藥物，攪拌溶解，氫氧化鈉或醋酸調節pH值至4.0,按加入溶液體積的0.1%(重量/體積)活性碳攪拌吸附熱原，過濾脫碳，補加注射用水至全量，灌封，115°C，熱壓滅菌30分鐘，即得成品。測定不同工藝製備的樣品中雜質C的含量，並與所使用的羅庫溴銨原料藥中的雜質C的含量進行對比，考察製備工藝對製劑產品中雜質C含量的影響。結果見表7。表7不同工藝中製劑產品雜質C的含量tableseeoriginaldocumentpage13tableseeoriginaldocumentpage14結果表明採用製備工藝1製備的羅庫溴銨注射液中雜質C的含量明顯低於製備工藝2製備的羅庫溴銨注射液中雜質C的含量，說明在製備工藝1更加合理。由此得出結論，在製備過程中，應避免先將羅庫溴銨溶解於高濃度的醋酸(檸檬酸)中(避免將羅庫溴銨溶解於強酸環境)，而是先用氫氧化鈉溶液將醋酸(檸檬酸)溶液pH值調節值4.0範圍內，再加入穩定劑和藥物，可以避免藥物降解。實施例6性能測試一穩定性將實施例2中處方6樣品(含穩定劑樣品)和處方8樣品(市售配方樣品)進行加速實驗(30°C，60%RH)，分別於1、2、3、6月取樣，測定樣品的可見異物、pH值、雜質C含量、含量，觀察樣品的各項指標的變化情況，結果見表8。表8穩定性考察結果tableseeoriginaldocumentpage14結果表明樣品放置6個月後，處方6的樣品的雜質C的含量由0.34。/。增加至0.65%，增加的幅度為0.31%，而處方8樣品的雜質C的含量由0.81%增加至1.92%，增加幅度為1.11%，說明穩定劑的加入延緩了藥物的降解。權利要求1、一種穩定的供靜脈給藥的羅庫溴銨注射液，其特徵在於含有治療有效量羅庫溴銨、pH值3.8-4.0的檸檬酸鹽或醋酸鹽的緩衝體系、金屬螯合劑。2、根據權利要求1所述的羅庫溴銨注射液，其所述的金屬鰲合劑為依地酸鈣鈉(EDTA-2Na-Ca)或依地酸二鈉(EDTA-2Na)，用量範圍為0.2mg/ml~20mg/ml。3、根據權利要求2所述的依地酸鈣鈉(EDTA-2Na-Ca)或依地酸二鈉(EDTA-2Na)的用量範圍為lmg/ml~10mg/ml。4、根據權利要求3所述的依地酸鈣鈉(EDTA-2Na-Ca)，其用量範圍為1mg/ml~1Omg/ml。5、根據權利要求1所述的羅庫溴銨注射液，含有治療有效量的羅庫溴銨，濃度範圍為lmg/ml-20mg/ml;優選為10mg/ml，單位劑量為50mg/支-100mg/支。6、根據權利要求1所述的羅庫溴銨注射液，其所述的檸檬酸鹽或醋酸鹽的濃度範圍為lmg/ml-5mg/ml。7、根據權利要求l所述的羅庫溴銨注射液，其特徵在於該藥液的pH值為3.8-4.2。8、根據權利要求l所述的羅庫溴銨注射液，其製備步驟特徵包括所述的金屬螯合劑、藥物溶解於pH值3.8-4.0的檸檬酸或醋酸緩衝鹽水溶液中，活性碳吸附熱原，熱壓滅菌。9、根據權利要求8所述的羅庫溴銨注射液製備方法，其中製備步驟特徵為1)稱取處方量的檸檬酸(或醋酸)，加處方量80%以上的注射用水溶解；2)加入氫氧化鈉調節pH值至4.0的範圍內，再依次加入穩定劑、藥物，攪拌溶解，調節pH值至3.8-4.0;3)按加入溶液體積的0.1%(重量/體積)活性碳攪拌吸附熱原，過濾脫碳，補加注射用水至全量，分裝，封口；4)U5。C，熱壓滅菌30分鐘，即得成品。全文摘要本發明提供了一種穩定的羅庫溴銨靜脈用組合物，其含有治療有效量的羅庫溴銨、EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na、pH值緩衝體系，EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na加入延緩了製劑在製備和儲存過程中羅庫溴銨17位酯鍵的水解，一方面使藥液能夠耐受熱壓滅菌過程中高溫過程，另一方面減少了儲存過程中製劑中羅庫溴銨脫乙醯雜質含量的增加。本發明還提供了合理的藥液製備方法，可以減少製備過程中羅庫溴銨水解雜質的產生。羅庫溴銨水解雜質的減少提高了製劑質量可控性和保證臨床使用的安全性和有效性。文檔編號A61K9/08GK101653412SQ200910177540公開日2010年2月24日申請日期2009年9月15日優先權日2009年9月15日發明者劼付,尹雙保,譚劍平申請人:尹雙保;付劼;譚劍平