一種(r)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝的製作方法

2023-10-10 04:14:09

專利名稱：一種(r)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及化合物的合成工藝，尤其涉及一種O )-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝。
背景技術：
O ) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯是HMG-CoA還原酶抑制劑的重要中間體，如以它為原料合成的阿託伐他汀2008年銷售額高達78億元。因此，如何降低合成成本和研究製備0 )-4_氰基-3-羥基丁酸乙酯的新方法一直是國內外關注的熱點。在已報導的方法中，主要有生物法和化學法。在生物法中專利(CN2010102137M ；CN201010108617； CN200910183017 ；CN200910106659 ；CN200610155720)將 4-氯乙醯乙酸乙酯生物轉化成 C ) -4-氯-3-羥基丁酸乙酯，然後氰化得到O ) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；以外消旋環氧丁酸乙酯為原料，利用氰水解酶生產O )-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯(ft^·. Process Res .Dev. 2006,10,661 ；US 7608445 ；CN 101260415 A ；在化學合成法中洪華斌等(中國醫藥工業雜誌，2009，40 (7) 486)以手性環氧氯丙烷為原料經氰化開環和氰基醇解，然後氰化合成 O )-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。Wang 等(7 iraAet/ro/ .'AsjTffiseiiT, 1999, 10， 1895)從手性3-羥基-γ - 丁內酯開始，經過開環、酯化和氰化製備得O )-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯；呂世翔等(有機化學，2009 (29)12 :1997)以廉價、易得的L_(_)_蘋果酸為起始原料，經酯化、還原、溴代和氰化四步反應得到目標化合物O )-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。專利(IN 2006MU00055)通過氧化葡萄糖酸-δ-內酯，然後用氫氧化物處理氧化物得到一種金屬鹽，然後用酸處理這些鹽，最後氰化得到目標化合物。Kumar等(Tetrahedron: Asymmetry, 200516(16), 2717-2721)通過氧化 b_ (1，4)的二糖或低聚糖得到 C )_3，4_ 二羥基丁酸，然後在鹼性條件下環合得到C )_3-羥基-g_丁內酯，最後轉化為目的產物；專利 WO 2000046186以(5)-3，4-環氧丁酸的鹽為原料，得到目的化合物；這些方法都是以手性化合物為原料，價格昂貴，不容易實現工業化生產。專禾Ij(W0 9804543 ； JP 10231278 ； JP 2000212151 ；WO 2000046186 ； JP 2001335554 JP 2002220367 JP 2002220368 JP 2002220369)報導了氰化的方法，這些專
利在氰化時都採用了非質子性極性溶劑，這些溶劑的使用不利用反應的後處理，溶劑的回收也較為困難，造成了環境汙染。動力學拆分是實現對映體拆分的一種方法，它指的是在手性試劑的存在下，一對對映體和手性試劑作用，生成非對映異構體，由於生成此非對映異構體的活化能不同，反應速度就不同。利用不足量的手性試劑與外消旋體作用，反應速度快的對映體優先完成反應， 而剩下反應速度慢的對映體，從而達到拆分的目的。salen金屬絡合催化的動力學拆分技術在工業上已經得到了廣泛的應用。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種O ) -4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝。 O )-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝的步驟如下
1)以四氫呋喃為溶劑，加入摩爾比為1 :0.5 0. 55 0. 0005 0. 005的環氧丁酸乙酯、水與salen催化劑，於0_20°C反應12- 小時，反應完畢後加入L-抗壞血酸，L-抗壞血酸與 salen催化劑的摩爾比為廣3 1，反應1_2小時，過濾，四氫呋喃溶液濃縮至幹，得到⑶-環氧丁酸乙酯與O )-乙基_3，4-二羥基丁酸乙酯的混合物；減壓蒸餾分離C )-環氧丁酸乙
2)摩爾比為1:廣1. 05的(5·)-環氧丁酸乙酯與質量百分數濃度為5-25%的氰化鈉溶液直接反應5-10小時，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯層，減壓濃縮乙酸乙酯得到0 )-4_氰基-3-羥基丁酸乙酯。所述的salen催化劑為(5； S) -N, N』 - 二(3，5_ 二叔丁基亞水楊基)_1，2_環己二胺合鈷· SnCl2、(5；幻-N，N，- 二(3，5- 二叔丁基亞水楊基)_1，2-環己二胺合鈷· SnCl4、 (5；幻-N, N，- 二(3，5- 二叔丁基亞水楊基)-1，2-環己二胺合鈷 TeCl3 或(5； S、-N, N，- 二 (3，5- 二叔丁基亞水楊基)_1，2-環己二胺合鈷· &iCl2。本發明採用水解動力學拆分技術，採用非手性原料直接合成手性化合物，原料簡單易得，反應條件溫和，成本低；在氰化反應時直接以水為溶劑，方便後處理，可以用於工業
化大生產。
具體實施例方式Salen催化劑催化水解動力學拆分環氧丁酸乙酯得到C )-環氧丁酸乙酯，氰化鈉開環得到O )-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。合成路線如下
權利要求
1. 一種O )-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝，其特徵在於它的步驟如下 1)以四氫呋喃為溶劑，加入摩爾比為1 0. 5 0. 55 0. 0005 0. 005的環氧丁酸乙酯、水與salen催化劑，於0_20°C反應12- 小時，反應完畢後加入L-抗壞血酸，L-抗壞血酸與 salen催化劑的摩爾比為廣3 1，反應1_2小時，過濾，四氫呋喃溶液濃縮至幹，得到⑶-環氧丁酸乙酯與O )-乙基_3，4-二羥基丁酸乙酯的混合物；減壓蒸餾分離C )-環氧丁酸乙2)摩爾比為1:廣1. 05的(5·)-環氧丁酸乙酯與質量百分數濃度為5-25%的氰化鈉溶液直接反應5-10小時，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯層，減壓濃縮乙酸乙酯得到0 )-4_氰基-3-羥基丁酸乙酯。
2.據權利要求1所述的一種0 )-4_氰基-3-羥基丁酸乙酯，其特徵在於所述的 salen催化劑為(5；幻-N，N，- 二(3，5- 二叔丁基亞水楊基)_1，2-環己二胺合鈷· SnCl2、 (5；幻-N, N，- 二(3，5- 二叔丁基亞水楊基)-1，2-環己二胺合鈷· SnCl4、(5；幻-N, N，- 二 (3，5- 二叔丁基亞水楊基)-1，2-環己二胺合鈷.FeCl3或(5； S、-N, N，- 二(3，5- 二叔丁基亞水楊基)_1，2-環己二胺合鈷· SiCl2。
全文摘要
本發明公開一種(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯的合成工藝。以四氫呋喃為溶劑，加入摩爾比為10.5~0.550.0005~0.005的環氧丁酸乙酯、水與salen催化劑，於0-20℃反應12-24小時，反應完畢後加入L-抗壞血酸，反應1-2小時，過濾，四氫呋喃溶液濃縮至幹，得到(S)-環氧丁酸乙酯與(R)-乙基-3,4-二羥基丁酸乙酯的混合物；減壓蒸餾分離(S)-環氧丁酸乙酯。摩爾比為1:1~1.05的(S)-環氧丁酸乙酯與質量百分數為5-25%的氰化鈉溶液直接反應5-10小時，加入乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯層，減壓濃縮乙酸乙酯，得到(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯。本發明採用水解動力學拆分技術，採用非手性原料直接合成手性化合物，原料簡單易得，反應條件溫和，成本低；在氰化反應時直接以水為溶劑，方便後處理，可以用於工業化大生產。
文檔編號C07C253/16GK102295579SQ20111016808
公開日2011年12月28日 申請日期2011年6月22日 優先權日2011年6月22日
發明者何廣泉, 蔣行海 申請人:安慶金泉藥業有限公司