脂質共軛物在治療與維管結構相關的疾病中的用途的製作方法

2023-10-05 21:29:54 1

專利名稱：脂質共軛物在治療與維管結構相關的疾病中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於抑制基質金屬蛋白酶的脂質_GAG共輒物和憐脂-GAG共輒物。
背景技術：
基質金屬蛋白酶(MMP)，尤其是MMP-2和MMP-9，會在大多數結腸癌、胃癌和卵巢癌中表達並且其在它們的侵襲カ方面起著關鍵作用。癌症患者發病率的主要原因是腫瘤細胞的轉移性擴散擴散，其它受多個種過程的支配腫瘤細胞穿過基底膜的侵襲力，腫瘤細胞在特異位點的增殖以及對其它的生長必不可少的腫瘤血管化腫瘤血管形成。基底膜的主要組分(包括包含侵潤侵襲腫瘤細胞的屏障)是IV型膠原蛋白、層粘連蛋白和硫酸こ醯肝素蛋白聚糖。哺乳動物細胞中的細胞外基質(ECM)的降解是通過MMP家族來調節，所述MMP家族包括膠原蛋白酶、明膠酶、溶基質蛋白酶和膜型MMP。腫瘤細胞穿過基底膜是以細胞與層粘連蛋白的結合開始，井隨後活化蛋白酶級聯，導致由預活化的MMP形式或預-<< Ps產生活性MMP。這些酶特異地降解ECM中的主要結構元素IV型膠原蛋白。可以發生細胞越過基底膜的運動以響應由宿主組織產生的特異趨化因子和運動因子。已證實MMP產生和癌細胞侵襲需要涉及經由環氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)路徑產生的前列腺素(PG)和白三烯(LT)。PG和LT涉及若干種人類癌症的發生，包括結腸癌、乳癌、胃癌和肝細胞癌。已證實不同的類二十烷酸有利於促進腫瘤細胞的侵襲、血管生成和腫瘤血管形成。具有抑制磷脂酶A2(PLA2、EC 3. I. I. 4)的藥理學活性的脂質-共軛物在現有技術中是已知的。磷脂酶A2催化磷脂在sn-2位置的分解，從而產生脂肪酸和溶源性磷脂。這些酶的活性與各種細胞功能相關，特別與諸如類二十烷酸(前列腺素、血栓素和白三烯)、血小板活化因子和溶源性磷脂的脂質介體的產生相關。從ー開始就已經已對脂質-共軛物進行了深入的實驗室研究，以便獲得使細胞和生物體避開有害物劑、病原過程和炎症過程的較寬保護範圍。

發明內容
在一個實施方案中，提供一種用於治療患有疾病的受試者的方法，其中基質金屬蛋白酶(MMP)的產生增加與所述疾病相關，所述方法包括向受試者施用包含由通式(A)的結構表示的化合物的組合物的步驟
權利要求
1.一種用於治療患有疾病的受試者的方法，其中基質金屬蛋白酶(MMP)的產生增加與所述疾病相關，所述方法包括向所述受試者施用包含以下化合物的組合物的步驟由通式(I)的結構表示的化合物
2.根據權利要求I所述的方法，其中所述化合物包含所述糖胺聚糖的糖環，所述糖環都是完整的。
3.根據權利要求I所述的方法，其中L是ニ棕櫚醯基磷脂醯こ醇胺且X是肝素或硫酸軟骨素。
4.根據權利要求I所述的方法，其中L是ニ棕櫚醯基磷脂醯こ醇胺或ニ肉豆蘧醯基磷脂醯こ醇胺且X是透明質酸。
5.根據權利要求I所述的方法，其中所述化合物抑制花生四烯酸和油酸從與MMP的產生增加有關的細胞中釋放，抑制與MMP的產生增加有關的細胞中基質金屬蛋白酶(MMP)的產生，減小與MMP的產生增加有關的細胞中胞質磷脂酶A2 (CPLA2)的磷酸化作用，或其任何組合。
6.根據權利要求I所述的方法，其中所述疾病是翼狀胬肉、圓錐角膜、黃斑變性、角膜融解、脈絡膜阻塞、心臟病、關節炎、大腦疾病、組織潰瘍、異常的傷ロ癒合、牙周病、骨疾病、腫瘤生表徵的癌症、腫瘤轉移或侵襲表徵的癌症、HIV-感染、褥瘡、褥瘡潰瘍、再狹窄、大皰性表皮鬆解症、敗血症、膿毒性休克、贅生物、牛皮癬、新血管形成或多發性硬化。
7.一種治療患有轉移性癌症的受試者的方法，其包括向所述受試者施用包含以下化合物的組合物的步驟由通式(I)的結構表示的化合物
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述化合物包含所述糖胺聚糖的糖環，所述糖環都是完整的。
9.根據權利要求7所述的方法，其中L是ニ棕櫚醯基磷脂醯こ醇胺且X是肝素或硫酸軟骨素。
10.根據權利要求7所述的方法，其中L是ニ棕櫚醯基磷脂醯こ醇胺或ニ肉豆蘧醯基磷脂醯こ醇胺且X是透明質酸。
11.根據權利要求7所述的方法，其中所述轉移性癌症通過表達MMP的癌細胞或表達MMP的轉移性癌細胞來表徵。
12.—種治療患有黑素瘤的受試者的方法，其包括向所述受試者施用包含以下化合物的組合物的步驟由通式(I)的結構表示的化合物
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述化合物包含所述糖胺聚糖的糖環，所述糖環都是完整的。
14.根據權利要求12所述的方法，其中L是ニ棕櫚醯基磷脂醯こ醇胺且X是肝素或硫酸軟骨素。
15.根據權利要求12所述的方法，其中L是ニ棕櫚醯基磷脂醯こ醇胺或ニ肉豆蘧醯基磷脂醯こ醇胺且X是透明質酸。
16.根據權利要求12所述的方法，其中所述治療患有黑素瘤的受試者是抑制轉移。
17.—種抑制癌細胞侵襲カ的方法，其包括使所述細胞與包含以下化合物的組合物進行接觸的步驟由通式(I)的結構表示的化合物
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述化合物包含所述糖胺聚糖的糖環，所述糖環都是完整的。
19.根據權利要求17所述的方法，其中L是ニ棕櫚醯基磷脂醯こ醇胺且X是肝素或硫酸軟骨素。
20.根據權利要求17所述的方法，其中L是ニ棕櫚醯基磷脂醯こ醇胺或ニ肉豆蘧醯基磷脂醯こ醇胺且X是透明質酸。
21.根據權利要求17所述的方法，其中所述癌細胞是癌瘤細胞、肉瘤細胞或胚細胞瘤細胞。
全文摘要
本發明提供由通式(A)的結構表示的化合物在治療患有與高水平的基質金屬蛋白酶(MMP)相關的疾病(諸如惡性癌症)的受試者中的用途其中L是脂質或磷脂；Z不存在，或是乙醇胺、絲氨酸、肌醇、膽鹼或甘油，Y不存在或是長度範圍在2至30個原子的間隔基，X是生理學可用單體、二聚體、寡聚物或聚合物，其中X是糖胺聚糖；並且n是2至1000的數，其中L、Z、Y與X之間的任何鍵是醯胺鍵或酯鍵。
文檔編號A61P29/00GK102724985SQ201080031101
公開日2012年10月10日 申請日期2010年5月11日 優先權日2009年5月11日
發明者索爾·耶德加爾 申請人:以色列耶路撒冷希伯來大學伊索研究發展公司