穩定的複方酮酸製劑及其製備方法
2023-10-06 04:27:54
專利名稱：穩定的複方酮酸製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬醫藥領域，涉及藥物製劑及其製備方法，具體涉及一種穩定的複方酮酸 製劑及其製備方法。
背景技術：
慢性腎病是一種嚴重危害人類健康的疾病。它是由各種原因引起的腎功能進行性 損害，造成體內蛋白質和胺基酸的代謝異常和營養不良，最終發展成尿毒症。有研究表明， 尿毒症症狀的嚴重程度與蛋白質代謝降解產物的積聚相關，低蛋白飲食可以作為緩解尿毒 症症狀的一種措施。但是，顯著減少慢性腎病患者的蛋白質供給有可能導致病人必須氨基 酸的缺乏和營養不良。因此，對於慢性腎病病人，低蛋白飲食的基礎上給與胺基酸/酮酸制 劑療法，在控制疾病進程的臨床研究中取得了較大進展。複方酮酸製劑含有一定量的人體所必須的胺基酸以及對應的酮酸，在酶的轉氨作 用下，這些酮酸可合成相應的左旋胺基酸以分解尿素。這種複方酮酸製劑中包括酮纈氨 酸鈣、消旋酮異亮氨酸鈣、酮亮氨酸鈣、消旋羥蛋氨酸鈣、酮苯丙氨酸鈣、L-賴氨酸醋酸鹽、 L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸和L-酪氨酸。複方酮酸製劑可提供必需胺基酸並儘量減 少氨基氮的攝入。酮或羥胺基酸本身不含有氨基，其利用非必需胺基酸的氮轉化為胺基酸， 因此可減少尿素合成，尿毒症毒性產物的蓄積也減少。酮或羥胺基酸不引起殘存腎單位的 超濾，並可改善腎性高磷酸血症和繼發性甲狀旁腺功能亢進；配合低蛋白飲食，可減少氮的 攝入，同時可避免因蛋白攝入不足及營養不良引起的不良後果。目前，已有複方酮酸製劑的藥品上市，如北京費森尤斯卡比醫藥公司生產的商品 名為開同 、北京萬生藥業有限公司生產的複方酮酸製劑等。經研究發現，這些已上市藥品 在放置過程中穩定性欠佳。經過3個月加速試驗(40°C，RH75% )考察，藥品中酮苯丙氨酸 鈣、L-賴氨酸醋酸鹽、L-色氨酸和L-組氨酸的含量下降明顯，結果見表1。表1開同 的加速穩定性考察結果
權利要求
1.一種穩定的複方酮酸製劑，含有酮酸鈣鹽和胺基酸，所述酮酸鈣鹽包括酮纈氨酸鈣、 消旋酮異亮氨酸鈣、酮亮氨酸鈣、消旋羥蛋氨酸鈣和酮苯丙氨酸鈣，所述胺基酸包括L-賴 氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸和L-酪氨酸，其特徵在於所述酮酸鈣鹽組份中一種或多 種組份含有包衣層，所述胺基酸組份中一種或多種組份含有包衣層。
2.根據權利要求1所述的複方酮酸製劑，其特徵在於所述酮酸鈣鹽組份中酮苯丙氨酸 鈣含有包衣層，其他組份含有或不含有包衣層；所述胺基酸組份中L-賴氨酸醋酸鹽含有包 衣層，其他組份含有或不含有包衣層。
3.根據權利要求2所述的複方酮酸製劑，其特徵在於所述的酮酸鈣鹽組份中酮苯丙氨 酸鈣含有包衣層；所述的胺基酸組份中L-賴氨酸醋酸鹽含有包衣層。
4.根據權利要求2所述的複方酮酸製劑，其特徵在於所述的酮酸鈣鹽組份中酮苯丙氨 酸鈣和酮亮氨酸鈣含有包衣層；所述的胺基酸組份中L-賴氨酸醋酸鹽、L-色氨酸和L-組 氨酸含有包衣層。
5.根據權利要求1至4任一一項所述的複方酮酸製劑，其特徵在於包衣層的材料選自 低取代的羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙 基纖維素、丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨基酯共聚物或甲基丙烯酸共聚 物中的一種或幾種。
6.根據權利要求5所述的複方酮酸製劑，其特徵在於所述包衣材料選自羥丙基甲基纖 維素、聚維酮或丙烯酸樹脂。
7.根據權利要求1所述的複方酮酸製劑，其特徵是所述包衣層對相應包衣對象增重 1 100%。
8.根據權利要求7所述的複方酮酸製劑，其特徵是所述包衣層對相應包衣對象增重 20 50%。
9.根據權利要求1所述的複方酮酸製劑，其特徵是還含有填充劑、崩解劑、粘合劑、溼 潤齊 、潤滑劑、助流劑中的一種或幾種；所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、山梨醇、麥芽糊精、甲基 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或幾種；所述崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯聚 乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、澱粉、阿拉伯膠、卡波姆中的一 種或幾種；所述溼潤劑包括但不僅限於水、乙醇、丙酮、丙二醇中的一種或幾種；所述潤滑劑和助流劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋅、微粉矽膠、滑石粉、聚乙二醇、 山嵛酸甘油酯中的一種或幾種。
10.根據權利要求9所述的複方酮酸製劑，其特徵是還含有乳糖、硬脂酸鎂、微粉矽膠、 滑石粉、PEG6000、微晶纖維素、聚維酮中的一種或多種。
11.根據權利要求1所述的複方酮酸製劑，其特徵在於包含以下處方酮纈氨酸鈣68 103mg消旋酮異亮氨酸鈣54 SOmg酮亮氨酸鈣80 12 Img消旋羥蛋氨酸鈣47 70mg酮苯丙氨酸鈣54 81mgL-賴氨酸醋酸鹽84 126mgL-蘇氨酸42 63mgL-色氨酸18 27mgL-組氨酸30 45mgL-酪氨酸24 36mg上述酮苯丙氨酸鈣、L-賴氨酸醋酸鹽含有包衣層，其他組份含有或不含包衣層。
12.根據權利要求11所述的複方酮酸製劑，其特徵是包含以下組份酮纈氨酸鈣86mg消旋酮異亮氨酸鈣67mg酮亮氨酸鈣IOlmg消旋羥蛋氨酸鈣59mg酮苯丙氨酸鈣68mgL-賴氨酸醋酸鹽105mgL-蘇氨酸53mgL-色氨酸23mgL-組氨酸38mgL-酪氨酸30mg上述酮苯丙氨酸鈣和L-賴氨酸醋酸鹽含有包衣層。
13.根據權利要求11所述的複方酮酸製劑，其特徵是包含以下組份酮纈氨酸鈣86mg消旋酮異亮氨酸鈣67mg酮亮氨酸鈣IOlmg消旋羥蛋氨酸鈣59mg酮苯丙氨酸鈣68mgL-賴氨酸醋酸鹽105mgL-蘇氨酸53mgL-色氨酸23mgL-組氨酸38mgL-酪氨酸30mg上述酮苯丙氨酸鈣、酮亮氨酸鈣、L-賴氨酸醋酸鹽、L-色氨酸和L-組氨酸含有包衣層。
14. 一種製備權利要求1所述的複方酮酸製劑的方法，其特徵在於包括以下步驟(1)將酮酸鈣鹽和胺基酸各組份分別進行粉碎，將需包衣的組份分別進行粉末包衣；(2)將步驟1)的酮酸鈣鹽混和均勻，進行溼/幹法制粒，製得酮酸顆粒；(3)將步驟1)的胺基酸混和均勻，進行溼/幹法制粒，製得胺基酸顆粒；(4)取處方量的酮酸顆粒和胺基酸顆粒，混和均勻，製得混和顆粒，將混和顆粒裝入袋 中製成顆粒劑，或裝入膠囊中製成膠囊劑；或(5)取處方量的胺基酸顆粒，壓片成胺基酸片，取處方量的酮酸顆粒，將酮酸顆粒和胺基酸片再次壓片成片劑。
15.根據權利要求14所述的方法，其特徵在於所述步驟1)需包衣的組份必須包括酮苯 丙氨酸鈣和L-賴氨酸醋酸鹽，其他組份可選或不選。
16.根據權利要求14所述的方法，其特徵在於所述步驟1)需包衣的組份為酮苯丙氨酸 鈣和L-賴氨酸醋酸鹽。
17.根據權利要求14所述的方法，其特徵在於所述步驟1)需包衣的組份是酮苯丙氨酸 鈣、酮亮氨酸鈣、L-賴氨酸醋酸鹽、L-色氨酸和L-組氨酸。
18.根據權利要求14所述的方法，其特徵在於所述步驟2)和/或步驟3)還加入適量 的填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑或助流劑中的一種或幾種，其中填充劑、崩解劑、粘合劑、 潤滑劑或助流劑如上所述。
全文摘要
本發明涉及一種穩定的複方酮酸製劑及其製備方法。本發明所提供的複方酮酸製劑含有酮酸鈣鹽和胺基酸，其中酮酸鈣鹽或胺基酸組份中的一種或多種分別含有包衣層。根據處方，對需要進行包衣的酮酸鈣鹽或胺基酸組份分別進行包衣，對酮酸鈣鹽或胺基酸分別制粒，進一步製成複方酮酸顆粒劑、片劑或者膠囊劑。本發明的製劑可用於治療慢性腎病。本發明的製劑的具有質量穩定、不易分解、容易保存等特點。
文檔編號A61P13/12GK101991570SQ200910056478
公開日2011年3月30日 申請日期2009年8月14日 優先權日2009年8月14日
發明者劉哲鵬, 吳曉毅, 周曉惠, 杜狄崢, 楊世霆, 沈瑩, 王丹 申請人:上海秀新臣邦醫藥科技有限公司