1β甲基碳青黴烯類抗生素的合成方法
2023-10-06 00:04:14
專利名稱：1β甲基碳青黴烯類抗生素的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種1 β甲基碳青黴烯類抗生素的合成方法。
背景技術：
碳青黴烯類抗生素是以組新型的全合成β -內醯胺類抗生素，對革蘭氏陽性菌和 陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強的抗菌活性。自1976年發現硫黴素以來，碳青黴烯類抗生 素的研究有了很大的發展。特別是1β甲基碳青黴烯類抗生素具有良好的化學穩定性、對 β -內醯胺酶及腎脫氫肽-I酶穩定，是目前治療重症及多重耐藥菌感染的首選藥物之一， 在臨床得到了越來越廣泛的用用。目前已經商品化的1 β甲基碳青黴烯類抗生素有美羅培南(I)、比阿培南(II)、多 尼培南(III)和厄他培南(IV)，其結構通式如下
權利要求
一種將培南酯脫保護基製備1β甲基碳青黴烯類抗生素的合成方法，包括以下步驟1)在有機鹼和催化劑存在下，將培南酯A與氫氣發生氫化反應，獲得含1β甲基碳青黴烯類抗生素A′的溶液；2)從所述含1β甲基碳青黴烯類抗生素A′的溶液中製備1β甲基碳青黴烯類抗生素結晶；反應路線為其中，R為R1、R2、R3或者R4，相應地，R′為R1′、R2′、R3′或者R4′，R1、R2、R3、R4、R1′、R2′、R3′以及R4′分別如下所示R1其中，PNZ代表保護基；R2其中，X代表一價酸根；R3其中，PNZ代表保護基，R6，R7為H或者保護基；R4其中，PNZ代表保護基，R5為H或者保護基；R1′R2′R3′R4′其中所述有機鹼選自選自三乙胺、二乙胺、苯胺或苯環上有取代基的取代苯胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、N 甲基嗎啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶環上具有取代基的取代吡啶中的一種或多種；所述催化劑為鈀炭或鉑炭。FSA00000198973300011.tif,FSA00000198973300012.tif,FSA00000198973300013.tif,FSA00000198973300014.tif,FSA00000198973300015.tif,FSA00000198973300016.tif,FSA00000198973300017.tif,FSA00000198973300021.tif,FSA00000198973300022.tif
2.權利要求1所述的合成方法，其中所述步驟1)在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為 選自丁酮、乙腈、四氫呋喃、丙酮、二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基 吡咯烷酮、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙 醇以及丁醇中的一種或多種。
3.權利要求1所述的合成方法，其中所述步驟1)中氫氣壓力為0.01 10. OMPa，反應 溫度在_20°C 70°C，反應時間為10分鐘 10小時。
4.權利要求1所述的合成方法，其中在所述步驟1)反應完成後排除氫氣，過濾獲得濾 液並回收催化劑。
5.權利要求4所述的合成方法，其中所述步驟2)所述製備1β甲基碳青黴烯類抗生素 結晶包括將濾液降溫，加入結晶溶劑，攪拌析晶，過濾得到1 β甲基碳青黴烯類抗生素。
6.權利要求1所述的合成方法，其中所述催化劑中鈀或鉬的含量為0.5% 30%重量。
7.權利要求3所述的合成方法，其中所述氫氣壓力為0.5 5. OMPa反應溫度為-10 500C ；反應時間為15分鐘 6小時。
8.權利要求5所述的合成方法，其中所述結晶溶劑選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、甲 醇和乙醇；結晶溫度為-30 45°C ；攪拌析晶時間為5分鐘 24小時。
全文摘要
本發明涉及一種1β甲基碳青黴烯類抗生素的合成方法。步驟為1)將有機溶劑、水、培南酯、有機鹼和催化劑加入到反應器中，通入氫氣，氫氣壓力控制在10.0MPa以內，控制反應溫度70℃以下，反應15分鐘以上。2)HPLC監控，反應完畢，排除氫氣，過濾回收催化劑(鈀炭或鉑炭)。3)將濾液降溫，加入結晶溶劑，攪拌析晶10分鐘以上，過濾可得相應的目標化合物。本發明操作簡便，反應液不需任何純化即可直接加入溶劑進行結晶。
文檔編號C07D519/06GK101935321SQ20101023212
公開日2011年1月5日 申請日期2010年7月20日 優先權日2010年7月20日
發明者任鵬, 徐建忠, 徐登峰, 江楓, 蘇昌明, 趙鵬, 陳波, 魯亮輝 申請人:深圳市海濱製藥有限公司