合成α-吡咯烷酮乙醯胺的方法

2023-09-23 02:56:45

專利名稱：合成α-吡咯烷酮乙醯胺的方法
技術領域：
本發明涉及α-吡咯烷酮乙醯胺的合成方法。屬於吡咯烷酮領域。
α-吡咯烷酮乙醯胺(α-pyrrolidinoneacetamide)是一種具有抗大腦皮層缺氧，活化大腦細胞，促進磷質吸收和腦蛋白合成的作用。在醫療中使用此化合物作為一種多功能的健腦藥物，商品名為「腦復康」(piracetam)，用於腦震蕩、腦外傷、腦動脈硬化和腦血管硬化等後遺症的治療;還是一種增進思維和記憶的增智藥物，對於老年精神衰退、痴呆和兒童智力下降等症狀也有較好的療效。
合成上述化合物的己有方法，皆需在高溫、高壓、高壓設備和適當的催化劑等條件下進行[spaeth E.and Litner J.Ber 692727(1936);U.S.pat 4181662(1980);U.S.pat.4111952(1978);U.S.pat 3884936(1974)]，這些苛刻的條件不但使原料和設備投資較高，而且操作過程複雜，難度大。我國目前生產此化合物的主要原料完全依靠進口，而且價格昂貴，因而使成品價格較高。
本發明的目的是，提供一種採用便宜、易得的開始原料，排除在高壓條件下反應，避免使用高壓設備的合成路線，生產α-吡咯烷酮乙醯胺，並可降低其生產成本。
本發明的合成方法如下列反應式所示，包括
1、採用石油化工的副產品戊二酸為開始原料，使之於50-70℃，在乙酸酐或乙醯氯作用下，生成戊二酸酐(Ⅰ)。也可直接使用戊二酸酐作開始原料，實際上，它也是石油化工的副產物。
2、使戊二酸酐在200-230℃浴溫下與氨水反應，生成戊二醯亞胺(Ⅱ)。該產物可不必提純用於下一步反應。
3、使戊二醯亞胺，在0-5℃，於氫氧化鈉-次氯酸納水溶液中反應30-60分鐘，然後升溫至50-70℃繼續反應1.5-3小時。用鹽酸中和反應液，使pH等於7。將濾液濃縮至幹，加入95%的乙醇使固體溶解，濾去不溶物。將濾液濃縮至幹，得產物4-氨基丁酸(Ⅲ)，可不必提純用於下一步反應。
4、將4-氨基丁酸在裝有分水器的回流裝置中溶於甲苯中，加熱回流，分出生成的水，待無水蒸出時，反應完成。減壓先蒸出甲苯，再蒸出產物α-吡咯烷酮(Ⅳ)。從戊二酸計算，化合物(Ⅳ)的總產率為45-50%。
5、於新蒸的無水甲苯中加入鹼金屬或其化合物，其中可選用的包括鋰、鈉、鉀、氫化鋰、氫化鈉、氨基鈉、氫化鉀。加熱、回流、攪拌，使鹼金屬或其化合物成粉狀，冷至室溫後，於其中加入溶有α-吡咯烷酮的甲苯溶液，在攪拌下，慢慢升溫至60-75℃，反應30-40小時，至鹼金屬或其化合物反應完為止。然後，於其中慢慢滴入氯乙酸乙酯的甲苯溶液，再於70-80℃，攪拌3-6小時，冷卻，過濾。先蒸去濾液中的甲苯，再減壓蒸出α-吡咯烷酮乙酸乙酯(Ⅴ)。沸點83-90/40Pa，產率60%。
6、於化合物(Ⅴ)中加入氨水，在室溫攪拌4-6小時，減壓濃縮至幹。得α-吡咯烷酮乙醯胺。熔點149.0-150.0℃。產率61%。
以上各步反應的起始原料與試劑的摩爾比為1∶(1-3)。
本發明合成方法的優點是1、採用國內現有的石油化工副產品作開始原料，不需再進口昂貴的所需原料，節省大量外匯。
2、反應不需要高壓條件、高壓設備以及催化劑，大大降低設備投資和生產費用，用一般的生產設備即能生產。
3、生產、操作容易，其中有些步驟的產物不必提純，即可用於下一步反應。
4、與現有方法相比，約可降低最終產物的成本1/3。
為了更清楚地說明本發明，列舉以下實例，但其對本發明無任何限制。
實施例
1.戊二酸酐(Ⅰ)的合成在裝有回流裝置的100ml的三口瓶中，加入50ml的醋酸酐和26.4g(0.2mol的戊二酸，在50-60℃的水浴上加熱三小時，減壓蒸去過量的醋酸酐和反應中生成的醋酸，冷卻後用乙醚洗滌殘留物，吸濾、抽乾，得化合物(I)22.2g(97.4%)，熔點56.5-57℃。
2.戊二醯亞胺的合成(Ⅱ)在250ml的蒸餾瓶中，加入100ml，25%的氨水，將22.2g的化合物(Ⅰ)分批加入其中，並使之完全溶解後，裝上水冷凝管，在220-225℃的油浴上加熱反應，不斷有液體蒸出，直到無液體餾出時停止加熱，冷至室溫後於其中加入100ml水，待反應物全溶後，於水溶液中加入少量活性炭脫色，過濾，濾液經濃縮，得化合物(Ⅱ)17.2g，熔點140℃左右，此步產物無需純化可直接用於下步反應。
3.4-氨基丁酸(Ⅲ)的合成在1000ml三口瓶中，加入713ml的水和80g的固體氫氧化鈉，待溶液冷至室溫(20℃)，用導管通入0.65mol氯氣，製成NaOCl-NaOH溶液，將此溶液冷到0℃後，於其中分批加入33.6g(0.3mol)的戊二醯亞胺(Ⅱ)，攪拌並保持在0-10℃，反應40分鐘，然後慢慢升溫至55-60℃再反應2小時。
反應液用濃鹽酸(約65ml)調節至中性(pH＝7)，然後蒸餾濃縮至幹，冷卻後加入350ml的乙醇(95%)，過濾，去掉固體不溶物，濾液濃縮後得4-氨基丁酸粗產物，可不經純化直接用於下一步反應。
4.α-吡咯烷酮(Ⅳ)的合成在裝有分水器的回流裝置中，加入4-氨基丁酸粗產物和250ml甲苯，加熱回流並不斷分出反應生成的水，待無水蒸出時則反應完成，蒸出甲苯(可回收反覆使用)，再減壓蒸出產物，得12.2g，沸點，85℃/90Pa，從戊二酸計算，化合物(Ⅳ)的四步總產率48%。
5.α-吡咯烷酮乙酸乙酯(Ⅴ)的合成在250ml三口瓶中，加入100ml乾燥的新蒸甲苯和2.3g(0.1ml)金屬鈉，加熱回流並劇烈攪拌使成鈉粉。冷至室溫後向瓶中加入8.5g(0.1mol)的化合物(Ⅵ)(用適量的乾燥甲苯溶解)，攪拌下慢慢升溫至75℃左右反應36小時，直至全部金屬鈉反應完為止。
將13ml(0.1mol)的氯乙酸乙酯的甲苯溶液，慢慢滴加到上述反應液中，在75℃左右攪拌5小時，然後冷至室溫，過濾，先蒸去濾液中的溶劑，再減壓蒸出產物，得10.9g，無色液體(63.7%)，沸點，83-90℃/40Pa。
6.α-吡咯烷酮乙醯胺(Ⅵ)的合成在100ml園底燒瓶中，加入10.9g(0.63mol)的化合物(Ⅴ)和20ml氨水，在室溫下攪拌5小時，然後減壓濃縮至幹，得白色固體，用異丙醇重結晶，得白色結晶狀目標化合物(Ⅵ)5.5g(60.8%)，熔點，149.0-150.0℃。
權利要求
1.一種合成α-吡咯烷酮乙醯胺的方法，其特徵在於，所述的方法是由下式所示的反應製得目標化合物(Ⅵ)，包括 (1).使乙酸酐或乙醯氯在50-70℃與戊二酸作用，產生戊二酸酐(Ⅰ)或者直接使用戊二酸酐為開始原料；(2).使戊二酸酐於200-230℃浴溫下與氨水反應，生成戊二醯亞胺(Ⅱ)，該化合物可不必提純用於下一步反應；(3).使戊二醯亞胺於0-15℃，在氫氧化鈉-次氯酸鈉水溶液中反應30-60分鐘，然後，升溫至50-70℃，繼續反應1.5-3小時，用鹽酸中和反應液，使pH等於7，將溶液濃縮至幹，加入95%的乙醇，使固體溶解，濾出不溶物。除去溶劑，得產物4-氨基丁酸(Ⅲ)，可不必提純用於下一步反應；(4).在裝有分水器的回流裝置中將4-氨基丁酸溶於甲苯中，加熱回流蒸出生成的水，無水蒸出時，停止反應，蒸去溶劑，減壓蒸出α-吡咯烷酮(Ⅳ)；(5).於無水的甲苯中加入鹼金屬或其化合物，其中可選用的包括鋰、鈉、鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氨基鈉，加熱回流、攪拌使鹼金屬或其化合物呈粉狀，冷至室溫後，於其中加入α-吡咯烷酮甲苯溶液。在攪拌下，升溫至60-75℃反應30-40小時，至鹼金屬或其化合物反應完為止。然後，於其中慢慢滴入氯乙酸乙酯的甲苯溶液，再於70-80℃攪拌3-6小時，冷卻，過濾，蒸出溶劑，減壓蒸出產物α-吡咯烷酮乙酸乙酯(Ⅴ)；(6).與化合物(Ⅴ)中加入氨水，在室溫下攪拌4-6小時，減壓濃縮至幹。得固體產物α-吡咯烷酮乙醯胺；以上各反應的原料與試劑的摩爾比為1∶(1-3)。
2.按照權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述方法中a.直接用戊二酸酐作開始原料進行第二步反應，無需進行第一步反應;b.第五步反應中的鹼金屬選用金屬鈉。
全文摘要
本發明涉及一種合成α-吡咯烷酮乙醯胺的方法。該化合物在醫療中用作健腦增智藥物，商品名稱「腦復康」。現有國內外合成此化合物的方法都需在高壓條件下進行，設備投資高，操作複雜。本發明方法採用國內石油化工副產物為開始原料，並在常壓下，用一般化工設備即可生產。產品質量符合藥典要求，成本低。
文檔編號C07D207/38GK1105357SQ9410010
公開日1995年7月19日 申請日期1994年1月13日 優先權日1994年1月13日
發明者花文廷, 蔡潮鍾 申請人:北京大學