質子泵抑制劑的精製方法及其n-氧化物的還原方法
2023-09-23 20:05:15 3
專利名稱：質子泵抑制劑的精製方法及其n-氧化物的還原方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，尤其涉及質子泵抑制劑的精製方法及其N-氧化物的還原方法。
背景技術：
質子泵抑制劑是治療酸相關性疾病的首選藥物，為苯並咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細胞膜，聚積在強酸性分泌小管中，轉化為次磺醯胺類化合物，後者與H+、K+-ATP酶α亞基中半胱氨酸殘基上的巰基作用，形成共價結合的二硫鍵，使H+、K+-ATP酶失活，從而抑制其泌酸活性。質子泵抑制劑的普遍缺點是穩定性較差，儲存困難，降解速度較快。這是由於在質 子泵抑制劑中含有苯並咪唑結構，使整個結構呈現出類似咪唑的化學性質，即次胺結構的酸性和亞胺結構的鹼性。在酸性條件下這一結構非常不穩定，會發生分解，而在鹼性條件下，會以很穩定的鹽的形式存在，因此，目前質子泵抑制劑粗品是通過將其形成相應的鹽，進而採用重結晶的方法進行精製。質子泵抑制劑粗品中普遍存在相應的N-氧化物雜質，而重結晶只能通過溶解度的不同，將相應的N氧化物雜質溶解於重結晶母液中，最後被排放，不能有效的利用，同時也需要採取相應的環保措施防止環境汙染，對產品的收率也存在一定的影響。申請號為96116288.0的中國專利公開了奧美拉唑的一種精製方法，其將奧美拉唑粗品在水或有機溶劑中與強鹼反應，得到奧美拉唑鹽溶液經活性炭脫色過濾後，加入有機溶劑或水並分批加入固體酸式鹽，析出奧美拉唑白色結晶。此方法採用化學過程使其先成鹽後中和進行精製，但奧美拉唑N-氧化物雜質溶解於溶劑中。申請號為201110181415. X的中國專利公開了一種泰妥拉唑鹽的精製方法，將泰妥拉唑鹽粗品溶解於甲醇中，經活性炭脫色、過濾後，加入乙酸乙酯重結晶，得到藥用級泰妥拉唑鹽。申請號為201110280694. 5的中國專利公開了一種工業化的埃索美拉唑鈉鹽的精製方法。將埃索美拉唑鈉鹽懸浮於f 10倍量的不良溶劑中，緩慢加入O. 5 1. 5倍量的甲醇或乙醇等良性溶劑，趁熱過濾得澄清溶液，冷卻至室溫，析出固體即得到產品。本方法操作簡單，可有效出去粗品中含有的無機雜質和有機雜質，包括過氧化物碸雜質和R-奧美拉唑雜質。但也僅採用物理方法除去雜質，而相應的N-氧化物雜質沒有得到利用。催化轉移加氫(CTH)是有機合成中的一種有效還原手段，是指某些有機化合物在催化劑存在下成為氫的給予體，定量釋放氫而進行加氫反應的過程。其中氫的轉移可發生在同一分子內，同一種分子間或不同分子之間。其與用氫氣為氫源的催化加氫的根本區別在於，CTH採用含氫的多原子分子作氫源。因其在反應中不直接使用氫氣，故多在常壓下進行，且反應溫度較低，降低了反應的危險性，對設備要求也不高。本發明考慮將催化轉移加氫用於質子泵抑制劑的精製。
發明內容
有鑑於此，本發明要解決的技術問題在於提供一種質子泵抑制劑的精製方法及其N-氧化物的還原方法，該方法可使N氧化物雜質得到利用。本發明提供了一種質子泵抑制劑的精製方法，包括以下步驟將質子泵抑制劑粗品、催化劑、甲酸鹽與醇化合物混合，加熱反應，得到質子泵抑制劑；所述催化劑為金屬鋅或金屬鎳。優選的，還包括向加熱反應後得到的反應混合物中加入活性炭攪拌脫色，熱過濾後，降溫析出晶體，得到質子泵抑制劑。 優選的，所述質子泵抑制劑粗品選自奧美拉唑粗品、蘭索拉唑粗品、右蘭索拉唑粗品、泮託拉唑鈉粗品、雷貝拉唑鈉粗品、埃索美拉唑鎂粗品和埃索美拉唑鈉粗品中的一種。優選的，所述甲酸鹽選自甲酸銨、甲酸肼和甲酸鎂中的一種。優選的，所述醇化合物選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種。優選的，所述醇化合物與質子泵抑制劑粗品的質量比為O. 5^8:10優選的，所述金屬鋅或鎳催化劑與質子泵抑制劑粗品中N-氧化物雜質的摩爾比為I 5:I。優選的，所述甲酸鹽與質子泵抑制劑粗品中N-氧化物雜質的摩爾比為2 8:1。優選的，所述加熱反應為回流反應，加熱反應的時間為l 6h。 本發明還提供了一種質子泵抑制劑N-氧化物的還原方法，包括以下步驟將質子泵抑制劑N-氧化物、金屬鋅或鎳催化劑、甲酸鹽與醇化合物混合，加熱反應，得到質子泵抑制劑。本發明提供了一種質子泵抑制劑的精製方法，將質子泵抑制劑粗品、金屬鋅或鎳催化劑、甲酸鹽與醇化合物混合，加熱反應，得到質子泵抑制劑。與現有技術採用物理方法重結晶進行精製相比，首先，本發明採用化學方法，使質子泵抑制劑粗品中的N-氧化物雜質還原為相應的質子泵抑制劑，提高了產品收率，同時也降低了成本及對環境造成的汙染；其次，所用的溶劑醇化合物同時也可起到重結晶的作用，提高了產品的純度和質量；再次，本發明物理過程和化學過程同時進行，操作簡單，有利於工業化。
圖I為本發明實施例3中奧美拉唑粗品的高效液相色譜圖；圖2為本發明實施例3中奧美拉唑的高效液相色譜圖；圖3為本發明實施例4中埃索美拉唑鎂粗品的高效液相色譜圖；圖4為本發明實施例4中埃索美拉唑鎂的高效液相色譜圖；圖5為本發明實施例5中埃索美拉唑鈉粗品的高效液相色譜圖；圖6為本發明實施例5中埃索美拉唑鈉的高效液相色譜圖；圖7為本發明實施例6中蘭索拉唑粗品的高效液相色譜圖；圖8為本發明實施例6中蘭索拉唑的高效液相色譜圖。
具體實施方式
本發明提供了一種質子泵抑制劑的精製方法，包括以下步驟將質子泵抑制劑粗品、金屬鋅或鎳催化劑、甲酸鹽與醇化合物混合，加熱反應，得到質子泵抑制劑。其中，所述質子泵抑制劑粗品為本領域技術人員熟知的質子泵抑制劑粗品即可，並無特殊的限制。所述質子泵抑制劑粗品可為市售，也可為自製的，所述自製的方法為本領域技術人員熟知的方法即可，並無特殊的限制。本發明中所述質子泵抑制劑粗品為奧美拉唑粗品、蘭索拉唑粗品、右蘭索拉唑粗品、泮託拉唑鈉粗品、埃索美拉唑鎂粗品或埃索美拉唑鈉粗品。所述金屬鋅或鎳催化劑為本領域技術人員熟知的可作為催化劑的金屬鋅或鎳即可。本發明中所述金屬鋅優選為鋅粉，所述金屬鎳優選為蘭尼鎳。所述甲酸鹽為本領域技術人員熟知的甲酸鹽即可，並無特殊的限制。本發明中優選為甲酸銨、甲酸肼或甲酸鎂。甲酸鹽是一種方便而有效的催化轉移加氫(CTH)還原劑，其價廉易得、無毒、穩定性好，且能和多種過渡金屬催化劑聯合使用。甲酸鹽作為催化轉移加 氫試劑，具有反應條件溫和，產物易分離，催化劑容易回收，選擇性強，產率高等優點。所述醇化合物為本領域技術人員熟知的醇化合物即可，並無特殊的限制。本發明中優選為含廣5個碳原子的醇化合物，更優選為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。本發明採用金屬鋅或鎳催化劑、甲酸鹽與醇化合物為質子泵抑制劑粗品催化轉移加氫的體系，催化質子泵抑制劑粗品中N-氧化物雜質還原，其中各物質的配比影響反應的效果。所述質子泵抑制劑粗品中N-氧化物雜質含量的測量方法為本領域技術人員熟知的測量方法即可，並無特殊的限制，本發明中優選採用高效液相色譜的方法進行檢測。所述金屬鋅或鎳催化劑與質子泵抑制劑粗品中N-氧化物雜質的摩爾比為f 5:1，優選為2 4: I。所述甲酸鹽與質子泵抑制劑粗品中N-氧化物雜質的摩爾比為2 8:1，優選為3 7:1，更優選為3飛1。所述醇化合物與質子泵抑制劑粗品的質量比為O. 5 8:1，優選為2 7:1，更優選為3 6:1。所述精製方法中的加熱反應為催化轉移加氫反應，其反應條件為本領技術人員熟知的催化轉移加氫的反應條件即可，並無特殊的限制。本發明中所述加熱反應優選為回流反應，所述加熱反應的時間優選為reh，更優選為2 5h。按照本發明，所述催化轉移加氫反應之後優選還包括將活性炭加入至反應液中攪拌O. 5^2h,優選為O. 5^1. 5h，進行脫色，趁熱過濾後，濾液降溫至_8°C _2°C，優選為-6°C _4°C，攪拌O. 5 2h，優選為O. 5^1. 5h，過濾，濾餅乾燥後得到質子泵抑制劑。本發明採用催化轉移加氫的化學反應，使質子泵抑制劑粗品中的N-氧化物雜質還原為相應的質子泵抑制劑，提高了產品的收率，同時也避免了質子泵抑制劑N-氧化物雜質排放對環境造成的汙染和處理含N-氧化物溶液導致的成本增加。所用的醇化合物作為反應溶劑的同時，也可溶解其他雜質，在降溫過程中起到重結晶的作用，提高了產品的純度和質量。本發明採用化學過程與物理過程同時進行精製，操作簡單，有利於工業化生產。本發明還提供了一種質子泵抑制劑N-氧化物的還原方法，包括以下步驟將質子泵抑制劑N-氧化物、金屬鋅或鎳催化劑、甲酸鹽與醇化合物混合，加熱反應，得到質子泵抑制劑。其中所述質子泵抑制劑N-氧化物為本領域技術人員熟知的質子泵N-氧化物即可，並無特殊的限制。本發明中優選為奧美拉唑N-氧化物、蘭索拉唑N-氧化物、右蘭索拉唑N-氧化物、泮託拉唑鈉N-氧化物、雷貝拉唑鈉N-氧化物、埃索美拉唑鎂N-氧化物或埃索美拉唑鈉N-氧化物。所述甲酸鹽及醇化合物與上所述相同，在此不再贅述。所述金屬鋅或鎳催化劑與質子泵抑制劑N-氧化物的摩爾比為廣5:1，優選為2 4:I。所述甲酸鹽與質子泵抑制劑N-氧化物的摩爾比為疒8:1，優選為3 7:1，更優選為3 6:1。
所述醇化合物與質子泵抑制劑N-氧化物的質量比為O. 5 12:1，優選為2 10:1，更優選為3 7: I。按照本發明，所述質子泵抑制劑N-氧化物的還原方法中的加熱反應也為催化轉移加氫反應，所述反應的條件與上所述相同，在此不再贅述。反應後，趁熱過濾，濾液降溫至-8°C _2°C，優選為_6°C _4°C，攪拌O. 5^2h,優選為O. 5^1. 5h，過濾，濾餅乾燥後得到質子泵抑制劑。以奧美拉唑N-氧化物的還原為例，其反應式如下，其中a為奧美拉唑N-氧化物，b為奧美拉唑。
OCH,OCHj
HjCCH6H C
I T Il HZnZHCOONH4Y^ ^
CHjOH
I
aOCH，b(A為了進一步說明本發明，以下結合實施例對本發明提供的質子泵抑制劑的精製方法及其N-氧化物的還原方法進行詳細描述。以下實施例中所用的試劑均為市售。實施例I將361mg奧美拉唑N-氧化物、70mg鋅粉、126mg甲酸銨與5mL甲醇混合,攪拌升溫至回流，反應2h後，趁熱過濾，濾液降溫至_5°C繼續攪拌lh，過濾，濾餅真空乾燥，得到290mg奧美拉唑，收率為84%。利用核磁共振對實施例I中得到奧美拉唑進行分析，得到其核磁共振氫譜，分析氫譜得到結果如下1H 麗R (DMS0-d6+Na0D) δ :2.18 (s, 3H, CH3) , 2. 20 (s, 3H, CH3) , 3. 68(s, 3H, OCH3)，3· 75 (s, 3Η, OCH3)，4· 51 4· 72 (d, d, 2Η, CH2)，6· 71 7· 45 (m, 3Η, benzeneH)，8. 22 (s, 1Η, pyridine H)，13. 45 (s, 1Η, NH) 利用質譜儀對實施例I中得到的奧美拉唑進行分析，得到結果為MS (m/z) :346([M+H]+)。實施例2將300mg奧美拉唑N-氧化物、55mg蘭尼鎳、105mg甲酸銨與3mL甲醇混合,攪拌升溫至回流，反應2h後，趁熱過濾，濾液降溫至_5°C繼續攪拌lh，過濾，濾餅真空乾燥，得到252mg奧美拉唑，收率為88%。實施例370g奧美拉唑粗品(奧美拉唑N-氧化物的質量分數為O. 662%),O. 2g鋅粉、O. 2g甲酸銨與130mL甲醇混合，攪拌升溫至回流反應3h，然後加入Ig活性炭繼續攪拌lh。趁熱過濾，濾液降溫至_5°C，攪拌lh，過濾，濾餅真空乾燥，得到62g奧美拉唑，收率為88. 5%。利用高效液相色譜對實施例3中的奧美拉唑粗品及得到的奧美拉唑進行分析，得 到其高效液相色譜圖，如圖I和圖2所示。圖I為奧美拉唑粗品的高效液相色譜圖，檢測通道為302nm，圖2為奧美拉唑的高效液相色譜圖，檢測通道為302nm。圖I中3. 6min峰為奧美拉唑粗品中N-氧化物雜質；分析圖2可知，實施例3得到的奧美拉唑中單一雜質均小於0.2%，符合歐洲藥典7 (EP7藥典)。實施例4142g埃索美拉唑鎂粗品(埃索美拉唑鎂N-氧化物的質量分數為O. 319%),O. 5g蘭尼鎳、O. 5g甲酸銨與200mL甲醇混合，攪拌升溫至回流反應5h，然後加入2g活性炭繼續攪拌lh。趁熱過濾，濾液降溫至_5°C，攪拌lh，過濾，濾餅真空乾燥，得到127g埃索美拉唑鎂，收率為89%。利用高效液相色譜對實施例4中的埃索美拉唑鎂粗品及得到的埃索美拉唑鎂進行分析，檢測通道均為280nm，得到其高效液相色譜圖，如圖3和圖4所示。圖3為埃索美拉唑鎂粗品的高效液相色譜圖，圖4為埃索美拉唑鎂的高效液相色譜圖。圖3中6. 2min峰為埃索美拉唑鎂粗品中N-氧化物雜質；分析圖4可知，實施例4得到的埃索美拉唑鎂中單一雜質均小於O. 2%，符合EP7藥典。實施例5200g埃索美拉唑鈉粗品(埃索美拉唑鈉N-氧化物的質量分數為O. 369%),O. 7g蘭尼鎳、O. 7g甲酸銨與150mL甲醇混合，攪拌升溫至回流反應5h，然後加入2g活性炭繼續攪拌lh。趁熱過濾，濾液降溫至_5°C，攪拌2h，過濾，濾餅真空乾燥，得到162g埃索美拉唑鈉，收率為81%。利用高效液相色譜對實施例5中的埃索美拉唑鈉粗品及得到的埃索美拉唑鈉進行分析，檢測通道均為280nm，得到其高效液相色譜圖，如圖5和圖6所示。圖5為埃索美拉唑鈉粗品的高效液相色譜圖，圖6為埃索美拉唑鈉的高效液相色譜圖。圖5中6. 2min峰為埃索美拉唑鈉粗品中N-氧化物雜質；分析圖6可知，實施例5得到的埃索美拉唑鈉中單一雜質均小於O. 2%，符合EP7藥典。實施例637g蘭索拉唑粗品(蘭索拉唑N-氧化物的質量分數為O. 742%),O. 2g鋅粉、O. 2g甲酸銨與160mL甲醇混合，攪拌升溫至回流反應3h，然後加入O. 5g活性炭繼續攪拌O. 5h。趁熱過濾，濾液降溫至_5°C，攪拌O. 5h，過濾，濾餅真空乾燥，得到31g蘭索拉唑，收率為84%。利用高效液相色譜對實施例6中的蘭索拉唑粗品及得到的蘭索拉唑進行分析，檢測通道均為288nm，得到其高效液相色譜圖，如圖7和圖8所示。圖7為蘭索拉唑粗品的高效液相色譜圖，圖8為蘭索拉唑的高效液相色譜圖。圖7中6. 4min峰為蘭索拉唑粗品中N-氧化物雜質；分析圖8可知，實施例6得到的蘭索拉唑中單一雜質均小於O. 2%，符合EP7藥典。利用核磁共振對實施例6中得到的蘭索拉唑進行分析，得到其核磁共振氫譜，分析氫譜得到結果如下1H NMR(DMS0-d6) δ :2. 18 (s, 3H, CH3), 4. 80 (d,d, 2H, CH2), 4. 92 (q, 2H, CH2), 7. 10(d, 1H, pyridine H) , 7. 31 (m, 2H, benzene H) , 7. 66 (brs, 2H, benzene H) , 8. 30(d, 1H, pyridine H) , 13. 60 (s，lH，NH)。利用質譜儀對實施例6中得到的蘭索拉唑進行分析，得到結果為MS (m/z) :370([M+H]+)。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。
權利要求
1.一種質子泵抑制劑的精製方法，其特徵在於，包括以下步驟 將質子泵抑制劑粗品、催化劑、甲酸鹽與醇化合物混合，加熱反應，得到質子泵抑制劑；所述催化劑為金屬鋅或金屬鎳。
2.根據權利要求I所述的精製方法，其特徵在於，還包括 向加熱反應後得到的反應混合物中加入活性炭攪拌脫色，熱過濾後，降溫析出晶體，得到質子泵抑制劑。
3.根據權利要求I所述的精製方法，其特徵在於，所述質子泵抑制劑粗品選自奧美拉唑粗品、蘭索拉唑粗品、右蘭索拉唑粗品、泮託拉唑鈉粗品、雷貝拉唑鈉粗品、埃索美拉唑鎂粗品和埃索美拉卩坐納粗品中的一種。
4.根據權利要求I所述的精製方法，其特徵在於，所述甲酸鹽選自甲酸銨、甲酸肼和甲酸鎂中的一種。
5.根據權利要求I所述的精製方法，其特徵在於，所述醇化合物選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的一種。
6.根據權利要求I所述的精製方法，其特徵在於，所述醇化合物與質子泵抑制劑粗品的質量比為O. 5 8: I。
7.根據權利要求I所述的精製方法，其特徵在於，所述金屬鋅或鎳催化劑與質子泵抑制劑粗品中N-氧化物雜質的摩爾比為廣5:1。
8.根據權利要求I所述的精製方法，其特徵在於，所述甲酸鹽與質子泵抑制劑粗品中N-氧化物雜質的摩爾比為2 8: I。
9.根據權利要求I所述的精製方法，其特徵在於，所述加熱反應為回流反應，加熱反應的時間為l 6h。
10.一種質子泵抑制劑N-氧化物的還原方法，其特徵在於，包括以下步驟 將質子泵抑制劑N-氧化物、金屬鋅或鎳催化劑、甲酸鹽與醇化合物混合，加熱反應，得到質子泵抑制劑。
全文摘要
本發明提供了一種質子泵抑制劑的精製方法，將質子泵抑制劑粗品、金屬鋅或鎳催化劑、甲酸鹽與醇化合物混合，加熱反應，得到質子泵抑制劑。與現有技術採用物理方法重結晶進行精製相比，首先，本發明採用化學方法，使質子泵抑制劑粗品中的N-氧化物雜質還原為相應的質子泵抑制劑，提高了產品收率，同時也降低了成本及對環境造成的汙染；其次，所用的溶劑醇化合物同時也可起到重結晶的作用，提高了產品的純度和質量；再次，本發明物理過程和化學過程同時進行，操作簡單，有利於工業化。
文檔編號C07D401/12GK102964336SQ201210501100
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月29日 優先權日2012年11月29日
發明者董良軍, 宋偉國, 高東聖, 孫繼國, 王海鵬, 夏豔, 王偉, 劉 東, 田梅, 呂偉香 申請人:壽光富康製藥有限公司