一種水楊酸凝膠劑及其製備方法

2023-09-22 02:38:05 2

專利名稱：：一種水楊酸凝膠劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及藥物新劑型及其製備方法，具體涉及一種水楊酸凝膠劑及其製備方法。
背景技術：
：痤瘡是一種常發於臉面部的皮膚病，是毛囊皮脂腺單位的慢性炎症，其發病與多種因素有關，如內分泌異常、皮脂腺功能亢進，毛囊皮脂導管角化異常、毛囊內微生物及炎症、雄性激素分泌等。在青少年中患痤瘡比例最高，且隨著社會壓力的加大，生活節奏的加快，成年人的發病例率也在逐年上升。在美國患痤瘡比例更高，在13-18歲的青少年中，有近80%有痤瘡困擾。雖然痤瘡不是大問題，但是如果痤瘡不能及時得到有效的系統治療，會使平滑的皮膚變成凹凸不平的瘢痕，有些病例，如中重度痤瘡，形成瘢痕的痤瘡，暴發性痤瘡，不僅給患者造成了嚴重的精神負擔，產生瘢疸，面部膿腫，甚至伴有發熱和關節疼痛等全身症狀。嚴重地影響了患者的身心健康。治療痤瘡的產品很多，主要有角質層分離劑、抗微生物製劑、抗雄性激素及抑制皮脂腺功能製劑、磨擦劑、抗炎劑等。主要藥物有過氧苯甲醯、水楊酸、維A酸、抗雄性激素藥、間苯二酚及抗生素等，其中局部使用水楊酸為治療痤瘡最安全有效的手段之一。水楊酸為角質層分離劑，可製備多種劑型的藥物。高濃度的水楊酸製劑對於過度的皮膚角質化如尋常疣、足底疣、牛皮癬、雞眼等有去除角質蛋白作用。低濃度的水楊酸製劑用於治療痤瘡、粉刺等，它通過多個環節對痤瘡產生作用抑制皮脂腺而使皮脂溢出率下降；抗毛囊皮脂導管角化，軟化、去除角質層；抗炎等。因此在1991年美國FDA批准水楊酸作為非處方藥物，0.5~2%水楊酸產品為有效的非處方藥物，用於治療痤瘡等皮膚疾病，它可改善症狀、縮短病程。水楊酸與一些其它的治療痤瘡的活性成份比，具有以下優點(1)有效率高研究表明水楊酸對痤瘡及黑頭粉剌的療效優於過氧苯甲酸；水楊酸治療皮膚老化及去皺紋的療效，明顯優於羥乙酸，且副作用低於羥乙酸。(2)安全性好研究表明局部使用2%的親水醇性水楊酸凝膠不僅吸收良好，而且連續使用沒有全身性的副作用。(3)具有皮膚護理功能如去皺和脫色，FDA巳推薦水楊酸作為OTC藥物用於去皺，高濃度的水楊酸可安全用於有色皮膚如色素沉著，黑斑病，皮膚粗，油性並有粗孔的脫色及症狀緩解治療。水楊酸原料為中國及美國藥典收錄品種。在國外，有關水楊酸的製劑產品很多，劑型有凝膠劑、軟膏、貼劑、香波、洗劑、清潔劑等，規格(水楊酸濃度)也有多種，3主要用於治療痤瘡、疣和脂溢性皮炎。研究表明它對痤瘡及黑頭粉刺的療效優於過氧苯甲醯；水楊酸透皮吸收不受皮膚條件影響，親水性醇性基質中吸收最好；14%的水楊酸去除表面角質化，5%以上的濃度可用於去深層角質化。根據《臨床藥物大全》，0.52%濃度的水楊酸治療痤瘡，安全有效，主要用於輕至中度痤瘡，因此水楊酸製劑在國外已被廣泛應用。在國內，水楊酸的製劑有水楊酸軟膏，執行衛生部部頒標準1989年，為消毒防腐藥，可溶解角質層。參照中國藥典2000年版二部《臨床用藥須知》，水楊酸用於尋常痤瘡，脂溢性皮炎等。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種水楊酸凝膠劑，以豐富國內水楊酸的劑型，方便患者的使用。本發明還要解決的一個技術問題是提供上述水楊酸凝膠劑的製備方法。為解決上述技術問題，本發明採用的技術方案如下一種水楊酸凝膠劑，它是由如下質量百分比的組分組成水楊酸1~10%，基質佔0.5~20%，穩定劑0.01~0.02%，其餘為溶劑。上述水楊酸凝膠劑粘度為4-40Pa-S。其中，所述的基質為天然膠類、維生素衍生物類、非纖維素多糖類、合成聚合物類和改性澱粉類中的任意一種或幾種。所述的天然膠類為果膠、魔芋膠、明膠、藻酸鹽、瓊脂、交叉菜膠、瓜耳樹膠和刺槐豆膠中的任意一種或幾種。所述的維生素衍生物類為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的任意一種或幾種。所述的非纖維素多糖類為殼多糖、脫乙醯殼多糖、半乳糖和甘露糖中的任意一種或幾種。所述的合成聚合物類為聚乙烯醇、卡波姆和聚乙二醇中的任意一種或幾種。所述的改性澱粉類為預交化澱粉或澱粉甘油。其中，所述的穩定劑為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉和二乙三胺五乙酸中的任意一種。其中，所述的溶劑為醇、或醇與水的混合物。所述的醇為乙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇和異丁醇中的任意一種或幾種。上述水楊酸凝膠劑的製備方法，包括如下步驟(1)將配方量的水楊酸加入醇內溶解，得水楊酸醇溶液；(2)將配方量的基質和穩定劑在水或醇內分散均勻；(3)將步驟(1)和步驟(2)得到的混合液混合均勻，溶脹，靜置，得水楊酸凝膠。其中，步驟(1)或(2)所述的醇為乙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇和異丁醇中的任意一種或幾種。其中，其中製備方法的關鍵是基質分散要均勻，儘量不要有團塊，這是保證膠體透明均勻的關鍵。本發明的水楊酸凝膠劑的使用方法為局部外用，溫水清洗患部後，取適量本品均勻塗於患處一薄層，每日2次，建議夜間使用。有益效果本發明的水楊酸凝膠採用了高分子成膠材料，適用於輕、中度痤瘡的治療，與傳統的軟膏相比，具有如下優點(1)物理穩定性好軟膏基質對pH要求苛刻，對酸性藥物很不穩定，易出現發泡、分層等現象，有效期短。而水楊酸凝膠外觀透明，均勻，物理穩定性好。(2)與皮膚親和性好，穿透能力強，使療效增強。(3)使用舒適痤瘡病人皮脂腺功能過強，多為油脂性皮膚，軟膏基質會使病人感覺油膩而不舒服。而用凝膠劑會感覺比較舒服，會有乾爽的感覺。(4)本發明的水楊酸凝膠劑製備方法簡單易行，易於產業化，具有很好的前景，會帶來較好的社會效益和經濟效益。具體實施例方式根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員應理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用於說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。實施例1:配方水楊酸2%，基質佔3%，穩定劑0.01%，具體配方見表l。表1實施例1的水楊酸凝膠劑的配方tableseeoriginaldocumentpage5製備方法1.將水楊酸加入醇液(95%乙醇和1，2-丙二醇的混合液)攪拌溶解，得水楊酸醇溶液。2.將乙二胺四乙酸二鈉和羥丙纖維素攪拌均勻分散於熱純化水中。3.將步驟1和步驟2得到的混合液混合均勻，持續攪拌溶脹，靜置，得水楊酸凝膠，粘度為4-6Pa-S。實施例2:配方水楊酸4%，基質佔1%，穩定劑0.02%，具體配方見表2。表2實施例2的水楊酸凝膠劑的配方原輔料名稱每10g含量水楊酸0.4g丙三醇5g95%乙醇2ml瓊脂O.lg乙二胺四乙酸鈣二鈉0.002g水補足至10g製備方法1.將水楊酸加入醇液(95%乙醇和丙三醇的混合液)攪拌溶解，得水楊酸醇溶液。2.將乙二胺四乙酸二鈉與瓊脂溶於熱水中成膠狀。3.將步驟1和步驟2得到的混合液混合均勻，持續攪拌溶脹，靜置，得水楊酸凝膠，粘度為20-40Pa-S。實施例3:配方水楊酸6%，基質佔15%，穩定劑0.01%，具體配方見表2。製備方法1.將水楊酸加入醇液(95%乙醇和1,2-丙二醇的混合液)攪拌溶解，得水楊酸醇溶液。2.將聚乙烯醇溶於熱水中，並快速將乙基纖維素均勻分散於熱溶液中。3.將步驟1和步驟2得到的混合液混合均勻，持續攪拌溶脹，靜置，得水楊酸凝膠，粘度為8-20Pa-S。6tableseeoriginaldocumentpage7實施例4:穩定性研究。取實施例l製備的水楊酸凝膠做穩定性實驗。經影響因素試驗，初步證明水楊酸凝膠對光和高溫(60°C)及低溫基本穩定；經加速試驗考察，水楊酸凝膠在40i2。C,RH75。/oi5。/。條件下，加速試驗六個月，水楊酸凝膠的質量沒有明顯變化；水楊酸凝膠在上市包裝條件下，長期試驗考察24個月，產品質量穩定。若以複合軟管包裝，並在40士2。C,RH75Yci5。/。條件下做加速試驗考察6個月、長期穩定性試驗的考察，水楊酸凝膠的質量沒有明顯的變化。根據各項穩定性試驗結果，以及劑型、處方的特點，確定保存條件為密封，在陰涼處保存；有效期暫定二年。實施例5:藥理研究。實驗就水楊酸凝膠對豚鼠皮膚的刺激性進行了試驗，結果表明豚鼠正常皮膚和破損皮膚一次和連續7天塗用水楊酸凝膠後，未見皮膚刺激性反應，表明水楊酸凝膠對皮膚無明顯刺激性反應。實驗對水楊酸凝膠進行了豚鼠皮膚過敏試驗，結果表明豚鼠局部皮膚反覆多次塗用水楊酸凝膠後未見過敏反應。實施例4:臨床研究。本試驗根據國家藥品監督管理局(SDA)藥物臨床研究批件，批件號為2003L00727,對實施例1製備的2%水楊酸凝膠治療尋常痤瘡的療效和安全性進行了臨床試驗。240例符合要求的受試者參加了此項試驗，6例受試者脫落。脫落率為2.5%。234名受試者完成了6周治療觀察試驗組118例，對照組116例；236例有療效記錄試驗組118例，對照組118例，238例被納入安全性分析，其中試驗組和對照組各119例。治療前兩組的年齡、性別及病情的嚴重程度均無統計學差異，試驗結果顯示(1)2%水楊酸凝膠組在治療後的2、4、6周時的總有效率分別為6.78%、40.68%、67.79%，5%過氧苯甲醯凝膠組在治療後的2、4、6周時的有效率分別為6.90%、43.97%、71.55%，兩組之間療效差別無統計學意義，兩組藥物起效時間及療效相似。(2)其中炎症性皮損和非炎症性皮損，在治療後第2、4、6周各時間點，兩組的皮損計數情況、皮損下降率比較，差別均無統計學意義。表明兩組藥物對炎症性和非炎症性痤瘡的治療效果是相似的。(3)皮膚不良反應表現為輕度到中度的局部刺激有紅斑、脫屑、乾燥、灼痛及瘙癢，皮膚不良反應發生率2%水楊酸凝膠組為20.17%和5%過氧苯甲醯凝膠組為12.61%，兩組的不良反應發生率均較低，且兩組間不良反應發生率差異無統計學意義(P=0.1606)。2%水楊酸凝膠組皮膚脫屑發生率明顯高於5%過氧苯甲醯凝膠組，分別為13.45%和3.36%，差異有統計學意義(P=0.0086)。皮膚的脫屑反應可能與水楊酸具有較顯著的角質剝脫和抗粉刺作用有關，且脫屑反應為輕微，患者均能良好耐受。所發生的不良反應大多數為輕度，繼續用藥或暫時減少用藥次數後自行緩解，不影響繼續治療。在試驗過程中，有4例患者因不良反應較重退出試驗，其中2%水楊酸凝膠組1例、5%過氧苯甲醯凝膠組3例，均因紅斑、灼痛、瘙癢明顯而退出。(4)治療過程中兩組均無全身不良反應及嚴重不良事件發生。兩組治療前後血、尿常規及肝、腎功能檢査均無有臨床意義的異常改變，兩組間差別無統計學意義。結論多中心、隨機、盲法、有效藥物平行對照試驗的臨床結果表明2%水楊酸凝膠治療以粉刺為主的輕、中度痤瘡安全、有效。權利要求1、一種水楊酸凝膠劑，其特徵在於它是由如下質量百分比的組分組成水楊酸1～10％，基質佔0.5～20％，穩定劑0.01～0.02％，其餘為溶劑。2、根據權利要求1所述的水楊酸凝膠劑，其特徵在於所述的基質為天然膠類、維生素衍生物類、非纖維素多糖類、合成聚合物類和改性澱粉類中的任意一種或幾種。3、根據權利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特徵在於所述的天然膠類為果膠、魔芋膠、明膠、藻酸鹽、瓊脂、交叉菜膠、瓜耳樹膠和剌槐豆膠中的任意一種或幾種。4、根據權利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特徵在於所述的維生素衍生物類為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素中的任意一種或幾種。5、根據權利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特徵在於所述的非纖維素多糖類為殼多糖、脫乙醯殼多糖、半乳糖和甘露糖中的任意一種或幾種。6、根據權利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特徵在於所述的合成聚合物類為聚乙烯醇、卡波姆和聚乙二醇中的任意一種或幾種。7、根據權利要求2所述的水楊酸凝膠劑，其特徵在於所述的改性澱粉類為預交化澱粉或澱粉甘油。8、根據權利要求1所述的水楊酸凝膠劑，其特徵在於所述的穩定劑為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉和二乙三胺五乙酸中的任意一種。。9、根據權利要求1所述的水楊酸凝膠劑，其特徵在於所述的溶劑為醇、或醇與水的混合物。10、權利要求1所述的水楊酸凝膠劑的製備方法，其特徵在於該方法包括如下步驟(1)將配方量的水楊酸加入醇內溶解，得水楊酸醇溶液；(2)將配方量的基質和穩定劑在水或醇內分散均勻；(3)將步驟(1)和步驟(2)得到的混合液混合均勻，溶脹，靜置，得水楊酸凝膠。全文摘要本發明公開了一種水楊酸凝膠劑，它是由如下質量百分比的組分組成水楊酸1～10％，基質佔0.5～20％，穩定劑0.01～0.02％，其餘為溶劑。本發明還公開了上述水楊酸凝膠劑的製備方法。本發明的水楊酸凝膠採用了高分子成膠材料，具有如下優點物理穩定性好；與皮膚親和性好，穿透能力強，使療效增強；使用舒適；製備方法簡單易行，易於產業化，具有很好的前景，會帶來較好的社會效益和經濟效益。文檔編號A61K9/00GK101664379SQ20091018345公開日2010年3月10日申請日期2009年9月22日優先權日2009年9月22日發明者楊倬英,陶月寶,鮑曉芳申請人:南京白敬宇製藥有限責任公司