一種拆分製備光學純s-2-萘乙胺的方法
2023-10-08 13:05:09
一種拆分製備光學純s-2-萘乙胺的方法
【專利摘要】本發明涉及一種拆分製備光學純S-2-萘乙胺的方法。以2-萘乙胺為原料，Novozym435為拆分催化劑，S-1-苯乙醇乙酸酯為醯基供體，雷尼鎳為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣進行反應，2-萘乙胺轉化完全得(S)-(N-(2-萘基)乙基)乙醯胺（ee值99%）；醯胺純化後進行酸解得S-2-萘乙胺鹽，鹽再通過鹼化、萃取、乾燥、濃縮等操作得S-2-萘乙胺，各步驟產品收率可達90%以上，ee值均大於99%。本發明具備消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產品收率好等特點。在S-2-萘乙胺的生產製備中，具有極大的指導和應用價值。
【專利說明】—種拆分製備光學純S-2-萘乙胺的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種光學純手性胺的拆分製備方法，尤其涉及光學純S-2-萘乙胺的拆分製備方法。
【背景技術】
[0002]光學純的手性胺是一種非常重要的藥物中間體。目前獲得光學純的手性胺主要通過以下幾種方法:酶拆分(Indian J.Chem.Sect.B 2005, 44，1312-1316; J.0rg.Chem.1997，62，3488-3495);化學拆分:用手性 α -羥基苯乙酸(US6342636;Tetrahedron: asymmetry, 1998, 9, 2219-2212)或保護的手性甘油醇衍生物拆分(Tetrahedron: asymmetry, 1996, 7, 1117-1122; Tetrahedron: asymmetry, 2002, 13,2277-2282);通過相應的醛經不對稱合成得到(W02004/110976; J.0rg.Chem.1992，57，1237-1241)。
[0003]在現有的報導中，獲得S型手性胺大多通過化學拆分或化學不對稱合成。但是這兩種方法分別存在著原料利率低及產品光學純度不高等問題。已有的研究中，也極少有利用脂肪酶實現高選擇性催化合成S胺。這些都是S型手性胺合成與應用中存在的重要問題。本發明使用特殊的手性酯作為醯基供體，成功的利用脂肪酶Novozym 435催化外消旋胺拆分製備得到S型胺，且最終產品收率好，純度高。
【發明內容】
[0004]本發明要解決的技術問題是如何利用脂肪酶Novozym 435高收率、高選擇性的拆分製備S-2 -萘乙胺。
[0005]為了解決上述問題，本發明提供了一種光學純S-2-萘乙胺的拆分製備方法:1)在高壓釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1: 1.0-2.0的比例加入原料2-萘乙胺和醯基供體S-1-苯乙醇乙酸酯，最後再按原料2-萘乙胺質量分數1%_10%的比例加入脂肪酶Novozym435和雷尼鎳，高壓釜密封進行氮氣置換後，通入氫氣至壓力0.1-1.0MPa並升溫至40-70°C反應20小時，即可將2-萘乙胺完全轉化為(S)-(l_(2-萘基)乙基)乙醯胺，且產物ee值可達99%;反應結束後，將溶液進行濃縮，柱層析，得純(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙醯胺，2)將步驟I中製得的(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙醯胺溶解在10倍體積比的醇與酸液(v/v=l:1)的混合溶液中，然後加熱回流反應24小時，(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙醯胺完全水解得S-2-萘乙胺對映體鹽；3)將步驟2所得S-2-萘乙胺鹽進行鹼化處理，然後通過有機溶劑萃取、乾燥、濃縮即可得到光學純的S-2-萘乙胺，最終整個步驟產品收率可達90%以上，且產品純度為99%。
[0006]本發明在製備光學純S-2-萘乙胺過程中使用的消旋催化劑為雷尼鎳具有低廉易得的特點，使用S-1-苯乙醇乙酸酯作為醯基供體，成功的利用脂肪酶Novozym 435拆分製備得到S型胺，且最終產品收率好，光學純度高。
[0007]具體實施方法:I)拆分製備(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙醯胺
100mL的高壓釜中加入500mL甲苯作為溶劑，依次加入85.5g2_萘乙胺、90.2g S-1-苯乙醇乙酸酯,5g脂肪酶Novozym 435和8g雷尼鎳,加入完畢後,密封高壓爸後用氮氣將爸內空氣進行置換，然後往高壓釜內通入氫氣至壓力1.01^，開啟攪拌，並升溫至601:進行反應；20小時後，取樣檢測，2-萘乙胺消失完全轉化為(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙醯胺，且產物ee值達99% ;反應結束後，將溶液進行濃縮，然後用體積比為10:1的正已烷與乙醇混合溶劑進行柱層析，得純(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙醯胺102.3g，收率為96%。
[0008]2 )酸解獲得S-2-萘乙胺鹽
將上步中製得的(S)-(l_(2-萘基)乙基)乙醯胺53g加入到500ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然後加熱回流，反應24小時後，點板檢測(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙醯胺完全水解得S-2-萘乙胺對映體鹽。
[0009]3)鹼化獲得S-2-萘乙胺
往步驟2所得反應完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然後緩慢加入氫氧化鈉溶液，並進行攪拌，檢測溶液PH值至13，停止添加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3 次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行乾燥、濃縮得S-2-萘乙胺40.4g，收率為94.4%，HPLC檢測最終產品的ee值為99.7%。
【權利要求】
1.光學純S-2-萘乙胺的拆分製備方法其特徵在於:1)在高壓反應釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1: 1.0-2.0的比例加入原料2-萘乙胺和醯基供體S-1-苯乙醇乙酸酯，然後按原料S-萘乙胺質量分數1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和雷尼鎳，高壓釜密封進行氮氣置換後，通入氫氣至壓力0.1-1.0MPa並升溫至40-70°C反應20小時，即可將2-萘乙胺完全轉化為(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙醯胺，且產物ee值達99%;反應結束後，將溶液進行濃縮，柱層析，得純(S)-(l_(2-萘基)乙基)乙醯胺，2)將步驟I中製得的(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙醯胺溶解在10倍體積比的醇與酸液(v/v=l:l)的混合溶液中，然後加熱回流反應24小時，(S)-(l-(2-萘基)乙基)乙醯胺完全水解得S-2-萘乙胺鹽；3)將步驟2所得S-2-萘乙胺鹽進行鹼化處理，然後通過有機溶劑萃取、乾燥、濃縮即可得到光學純的S-2-萘乙胺，最終整個步驟產品收率可達93%以上，且產品純度為99%;根據所述，其反應方程式如下:
2.根據權利要求1所述，光學純S-2-萘乙胺的製備方法其特徵在於步驟I)中的醯基供體為S-1-苯乙醇乙酸酯，脂肪酶為Novozym 435，消旋催化劑為雷尼鎳。
3.根據權利要求1所述，光學純S-2-萘乙胺的製備方法其特徵在於步驟2)中的醇為甲醇或乙醇；酸為鹽酸或硫酸。
4.根據權利要求1所述，光學純S-2-萘乙胺的製備方法其特徵在於步驟3)中的鹼化處理所用的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；萃取所用的有機溶劑為甲苯、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文檔編號】C12P41/00GK104178545SQ201410399408
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年8月14日 優先權日:2014年8月14日
【發明者】陳永軍 申請人:陳永軍