一種奧拉西坦的合成方法與流程
2023-12-01 06:18:36 1
技術領域
本發明涉及一種奧拉西坦的合成方法，尤其涉及一種(S)-奧拉西坦的合成方法。
背景技術：
奧拉西坦是由義大利史克比切姆公司於1974年首次合成的促智藥，是由兩種異構體(S)-奧拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體。(S)-奧拉西坦是奧拉西坦的一個單一對映體，化學名為：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺。益智藥奧拉西坦是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)衍生物，它是一種能促進學習，增強記憶力，保護受損神經細胞的中樞神經系統藥物。
目前，文獻報導的合成(S)-奧拉西坦的方法有四種：
美國專利US4173569述及了一種(S)-奧拉西坦的合成方法：(S)-4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料，經甲矽烷基化試劑保護羥基，環合後的產物與滷代乙酸乙酯反應，反應產物經脫保護基，氨解，最後得到目標化合物。此種製備方法不適合於工業化規模生產，因為它有很多缺點，如使用保護基對羥基進行保護會增加反應步驟，浪費原料，耗時較長，增加成本，使總收率降低。另外，在此反應過程中，需要對中間體進行柱層析純化，才能進行下一步的反應。這些缺點對於工業化規模生產來說都是很不利的。
文獻：Tetrahedron:Asymmetry 1992，3(11)報導了一種合成該化合物的方法；以蘋果酸及甘氨酸甲酯為起始原料，乙醯氯保護羥基，經選擇性還原，去羥基，脫保護基，氨解，得到目標化合物。在這個方法中，需要進行一次選擇性還原致使產生多種副產物，並且每一個中間體都需要柱層析純化，才能進行下一步反應。這樣的工藝同樣不能滿足工業化規模的要求。
專利W02005/115978公開的技術，其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與甘氨醯胺反應得到目標化合物，或者與甘氨酸乙酯反應，再經氨解得到目標化合物。其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯與甘胺醯胺在鹼性條件下反應得到最終產品奧拉西坦是通過一次性加鹼來控制反應液的鹼性，但由於奧拉西坦在強鹼溶液中容易被破壞，這樣直接影響了奧拉西坦的純度和收率；另外在純化最終產品奧拉西坦中採用矽膠柱層析方法，使用的洗脫液為有機混合溶劑，溶劑量大，不易回收，成本高，且矽膠柱層析方法也不適宜工業化放大生產。
中國專利CN10575309A報導了一種以甘氨酸和S-4-滷-3-羥基丁酸酯為原料進行縮合，再進行酯化氨解的合成路線，但是該方法同樣採用高溫條件下滴加強鹼的方式進行縮合，在縮合的同時會伴有S-4-滷-3-羥基丁酸酯水解等多種副反應，導致縮合收率較低，副產物較多，得到終產物S-奧拉西坦在該純度下無法直接結晶析出，需要離子交換樹脂的層析除雜，成本高，純度低，難以工業化。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種奧拉西坦的合成方法，本發明方法操作簡單、純度高、收率高。
本發明目的通過如下技術方案實現：
一種(S)-奧拉西坦的合成方法，包括如下步驟：
(1)以S-4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料，與醇進行酯化反應，得到中間體I；
(2)將中間體I與滷代乙酸酯進行縮合反應，獲得中間體II；
(3)將中間體II進行關環反應得到中間體Ⅲ；
(4)將中間體Ⅲ進行氨解反應，得到目標產物(S)-奧拉西坦。
反應通式如下：
發明人經過長期實驗研究，嘗試了很多新合成路線均難以得到(S)-奧拉西坦，最終按以上合成路線，通過以上各反應類型及先後順序的配合從而獲得20％以上較理想收率的(S)-奧拉西坦產物，開闢了一條新的奧拉西坦合成路線。
為了使得雜質更易分離、操作步驟簡單，從而獲得高純度產物、促進藥品生產的工業化，同時還保證反應收率，上述步驟(2)中的滷代乙酸酯優選採用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。
為了進一步提高反應活性、從而進一步提高反應收率，上述(1)步驟優選為：
將S-4-氨基-3-羥基丁酸加入醇中，還在滴入醯化劑或催化劑的條件下，進行酯化反應得到中間體I；所述醇可選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環己醇或環戊醇，優選採用甲醇，乙醇、正丙醇或環戊醇；所述醯化劑為濃鹽酸、濃硫酸、氯化亞碸、三氯氧磷、五氯化磷或草醯氯；所述催化劑為濃硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸。
中間體I通式如下：
R1為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，環戊基或環己基等等。
為了更進一步提高反應活性、提高反應收率，上述醯化劑或催化劑與S-4-氨基-3-羥基丁酸的摩爾比為：S-4-氨基-3-羥基丁酸：醯化劑或催化劑＝1：1～2.5。
更具體地說，上述(1)步驟為：
先將S-4-氨基-3-羥基丁酸與5～20倍重量的上述醇混合，然後加入上述醯化劑或催化劑在0～60℃下反應1～5小時，S-4-氨基-3-羥基丁酸與醯化劑或催化劑摩爾比為1：1.5～1.65；獲得含有中間體I的醇溶液，然後從含有中間體I的醇溶液中收集中間體I。
上述S-4-氨基-3-羥基丁酸、醇及醯化試劑均為市售產品。
上述(2)步驟，具體地說，是將從步驟(1)獲得的中間體I，在溶劑中與滷代乙酸酯在鹼催化劑存在下反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然後收集獲得中間體II；所述溶劑無特殊要求，優先選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合；所說的鹼催化劑優選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
為了更進一步提高反應純度與收率，中間體I與滷代乙酸酯的摩爾比為：1:1～3，中間體I與所述鹼催化劑的摩爾比為：1:2～3。
最具體地說，上述(2)步驟，是將從步驟(1)獲得的中間體I，在S-4-氨基-3-羥基丁酸的10-15重量倍的溶劑中與滷代乙酸酯在鹼催化劑存在下反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然後收集獲得中間體II；所述溶劑無特殊要求，優先選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合；所說的鹼催化劑優選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉；中間體I與滷代乙酸酯的摩爾比為：1:1～3，中間體I與所述鹼催化劑的摩爾比為：1:2～3。
中間體II通式如下：
R1為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，環戊基或環己基等等；R2為乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，苄基或環戊基等等。
上述步驟(3)，具體地說，將步驟(2)得到的中間體II，在溶劑中50～130℃條件下進行關環反應，時間為3～8小時，獲得含有中間體Ⅲ的溶液，然後從含有中間體Ⅲ的溶液中收集得到中間體Ⅲ；所述的溶劑可選擇：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯，優選採用乙醇、甲苯或二甲苯。
中間體Ⅲ通式如下：
R2為乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，苄基或甲氧苄基等等。
為了更進一步提高反應純度與收率，中間體II與溶劑的摩爾比為1：10～30。
上述步驟(4)，具體地說，將步驟(3)得到的中間體Ⅲ，在20～30℃下與濃氨水反應4～16小時，然後從反應產物中收集目標產物(S)-奧拉西坦。
為了進一步提高反應活性從而提高反應總收率，上述中間體Ⅲ：氨的摩爾比為中間體Ⅲ：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計；所述的濃氨水為本領域公知的，其溶液的重量比濃度為25～28％左右。
從上述步驟(4)的反應產物中收集目標產物(S)-奧拉西坦的方法，優選按如下步驟：將反應產物溶解於水中，加熱溶解，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩餘水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得得產物(S)-奧拉西坦。
一種混旋體奧拉西坦的合成方法，其特徵在於，包括如下步驟：
(1)以4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料，與醇進行酯化反應，得到中間體I；
(2)將中間體I與滷代乙酸酯進行縮合反應，獲得中間體II；
(3)將中間體II進行關環反應得到中間體Ⅲ；
(4)將中間體Ⅲ進行氨解反應，得到目標產物奧拉西坦。
發明人嘗試了很多新合成路線均難以得到奧拉西坦，最終按以上合成路線，通過以上各反應類型及先後順序的配合從而獲得20％以上較理想收率的奧拉西坦產物，開闢了一條新的奧拉西坦合成路線。
優選地，上述步驟(2)中的滷代乙酸酯優選採用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸異丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。
進一步優選地說，上述(1)步驟為：先將4-氨基-3-羥基丁酸與5～20倍重量的醇混合，然後加入醯化劑或催化劑在0～60℃下反應1～5小時，4-氨基-3-羥基丁酸與醯化劑或催化劑摩爾比為1：1.5～1.65；獲得含有中間體I的醇溶液，然後從含有中間體I的醇溶液中收集中間體I；所述醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環己醇或環戊醇；所述醯化劑為濃鹽酸、濃硫酸、氯化亞碸、三氯氧磷、五氯化磷或草醯氯；所述催化劑為濃硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸。
具體地說，上述(2)步驟：是將從步驟(1)獲得的中間體I，在4-氨基-3-羥基丁酸的10-15重量倍的溶劑中與滷代乙酸酯在鹼催化劑存在下反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然後收集獲得中間體II；所述溶劑選擇甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF、DMSO中的一種或多種組合；所說的鹼催化劑優選為吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸鉀或碳酸氫鈉；中間體I與滷代乙酸酯的摩爾比為：1:1～3，中間體I與所述鹼催化劑的摩爾比為：1:2～3。
本發明具有如下有益效果：
本發明奧拉西坦合成路線是一條適於工業化生產的合成路線、非常利於產物的分離純化，本發明合成路線至少可獲得20％以上較理想收率的(S)-奧拉西坦或混旋體奧拉西坦產物，開闢了一條新的奧拉西坦合成路線。同時，本發明合成路線通過進一步優化控制條件獲得的最終(S)-奧拉西坦或混旋體奧拉西坦產品的純度及光學純度均可達99.9％以上，總收率達到48.2％。同時，採用本發明(S)-奧拉西坦或混旋體奧拉西坦的合成方法與現有的技術相比，原料價廉易得，純化無需柱層析、成本低、操作簡便、質量更好。本發明開闢了一條新的奧拉西坦合成路線。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行具體描述，有必要在此指出的是，以下實施例只用於對本發明進行進一步的說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，該領域的技術熟練人員可以根據上述發明內容對本發明作出一些非本質的改進和調整。
實施例1
一種(S)-奧拉西坦的合成方法，它按如下步驟進行，
(l)中間體I的製備：
取原料S-4-氨基-3-羥基丁酸50g，加入一單頸瓶中，加入甲醇50ml，攪拌，冰水浴冷卻，緩慢滴入濃鹽酸150ml，保持溫度不超過40℃，固體先有一個溶解過程，然後又析出，滴加快完成時固體又溶解，最後形成一個淡黃色澄清液體。繼續攪拌3小時，點板見原料基本反應完全，停止反應，直接濃縮除去溶劑得淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體I。經核磁檢測，中間體I為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ2.76-2.67(AB system,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),3.75(s,3H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H).13C-NMR(50MHz,D2O):δ43.7(C-2),48.4(C-4),57.0(OCH,),68.9(C-3),177.5(C-I).中間體I為：R1為甲基。
(2)中間體II的製備
將步驟(1)獲得的中間體I溶解於500ml的甲醇中，冷卻至外溫0℃，加入碳酸鉀173g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸乙酯90ml(2eq)，滴加過程有放熱現象，滴加完畢後繼續攪拌2小時，點板見原料反應完全，停止反應，加入EA(乙酸乙酯)500ml，水300ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層用EA200ml萃取兩次，合併有機層，有機層用2M的鹽酸200ml洗三次，合併鹽酸水相，有機相棄去，水相繼續用碳酸氫鈉調節pH至8，固體氯化鈉飽和，EA 300ml萃取三次，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體II。經核磁檢測，中間體II：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.3(t,3H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),3.67(s,3H),4.09-4.12(m,3H).中間體II為：
R1為甲基，R2為乙基。
(3)中間體Ⅲ的製備
將步驟(2)獲得的中間體II用500ml乙醇溶解，升溫至75℃，回流8小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應完全。停止反應，濃縮除去乙醇，加入EA(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體Ⅲ。經核磁檢測，中間體Ⅲ為：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.280(t,3H),2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.19(q,2H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H).中間體Ⅲ：R2為乙基。
(4)(S)-奧拉西坦的製備
將步驟(3)獲得的中間體Ⅲ加入濃氨水200ml，室溫攪拌18小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮衝洗瓶壁，-10℃結晶5小時，過濾得到類白色粗品36g。純度99.3％，異構體比例0.2％。將該粗品溶解於100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體32g，純度99.9％，異構體比例0.1％，收率為48.2％，經核磁檢測，左旋奧拉西坦：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H).旋光值：-37.3。
(S)-奧拉西坦為結構式如下：
實施例2
1、一種(S)-奧拉西坦的合成方法，按如下步驟：
(1)將S-4-氨基-3-羥基丁酸與佔其18倍重量的乙醇，攪拌，在60℃反應酯化反應5小時左右，原料基本反應完全，停止反應，直接濃縮除去溶劑，低溫下固化得到中間體I；同時以上溶劑還採用了甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環己醇或環戊醇等來製備中間體I，最後經核磁檢測，所製得的中間體I為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.30(m,3H)，2.76-2.67(AB system,m,2H,),3.31-3.23(AB system,m,2H),4.12(m,2H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H).。
(2)將從步驟(1)獲得的中間體I，在S-4-氨基-3-羥基丁酸的15重量倍的乙醇中，攪拌冷卻，滴加溴乙酸正丁酯60℃縮合反應10小時，所述中間體I與滷代乙酸酯的摩爾比為1:1.5，然後收集獲得中間體II，同時以上溶劑還採用了甲醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF或DMSO等來製備中間體II，最後經核磁檢測，所製得的中間體II為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ0.96(t,3H),1.30-1.33(m,5H),1.57(m,2H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),4.08-4.12(m,5H).。
(3)將步驟(2)得到的中間體II，溶解於乙酸乙酯中，所述中間體II與乙酸乙酯的摩爾比為1：12，升溫至85℃下進行關環反應6.5小時，獲得含有中間體Ⅲ的溶液，然後從含有中間體Ⅲ的溶液中收集得到中間體Ⅲ，所述的溶劑還採用了為乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯，最後經核磁檢測，所製得的中間體Ⅲ為：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,3H)1.33(m,2H),1.57(m,2H)2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.19(q,2H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H).。
(4)將步驟(3)獲得的中間體Ⅲ加入濃氨水中，室溫攪拌進行氨解反應15小時，所述中間體Ⅲ：氨的摩爾比為中間體Ⅲ：氨＝1：13，以氨氣甲醇溶液中的氨計；反應完全濃縮去除水和氨，採用丙酮純化，結晶得到產物(S)-奧拉西坦粗品。將粗品溶解於水中，加熱溶解，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩餘水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得產物(S)-奧拉西坦。HPLC測定其純度為80.4％，算得收率為20％，經核磁檢測，所得左旋奧拉西坦為：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H).旋光值：-37.2。
實施例3-12：相對於實施例2為本發明進一步優化的實施例，按以下表1的步驟及參數進行，其他的與實施例1相同。
表1
經核磁檢測，實施例3-12製備的中間體與左旋奧拉西坦如表2所示：
按以上實施例3-12製得的左旋奧拉西坦經HPLC測定其純度在99.5-99.9％，算得收率在35-45％。
實施例13
1、一種混旋體奧拉西坦的合成方法，按如下步驟：
(1)將4-氨基-3-羥基丁酸與佔其18倍重量的乙醇，攪拌，在60℃反應酯化反應5小時左右，原料基本反應完全，停止反應，直接濃縮除去溶劑，低溫下固化得到中間體I；同時以上溶劑還採用了甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、環己醇或環戊醇等來製備中間體I，最後經核磁檢測，所製得的中間體I為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.28(m,3H)，2.75-2.66(AB system,m,2H,),3.30-3.22(AB system,m,2H),4.09(m,2H),4.39(m,1H),4.72(bs,3H).。
(2)將從步驟(1)獲得的中間體I，在4-氨基-3-羥基丁酸的15重量倍的乙醇中，攪拌冷卻，滴加溴乙酸正丁酯60℃縮合反應10小時，所述中間體I與滷代乙酸酯的摩爾比為1:1.5，然後收集獲得中間體II，同時以上溶劑還採用了甲醇、異丙醇、四氫呋喃、DMF或DMSO等來製備中間體II，最後經核磁檢測，所製得的中間體II為：1H-NMR(300MHz,D2O):δ0.95(t,3H),1.31-1.34(m,5H),1.55(m,2H),2.29-2.54(m,2H),2.56-2.81(m,2H)3.50(s,2H),4.05-4.10(m,5H).。
(3)將步驟(2)得到的中間體II，溶解於乙酸乙酯中，所述中間體II與乙酸乙酯的摩爾比為1：12，升溫至85℃下進行關環反應6.5小時，獲得含有中間體Ⅲ的溶液，然後從含有中間體Ⅲ的溶液中收集得到中間體Ⅲ，所述的溶劑還採用了為乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯，最後經核磁檢測，所製得的中間體Ⅲ為：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,3H)1.32(m,2H),1.55(m,2H)2.37(dd,1H),2.68(dd,1H),3.33(dd,1H),3.77(dd,lH),3.92(d,lH),4.16(d,1H),4.18(q,2H),4.31(bs,1H),4.50(m,1H).。
(4)將步驟(3)獲得的中間體Ⅲ加入濃氨水中，室溫攪拌進行氨解反應15小時，所述中間體Ⅲ：氨的摩爾比為中間體Ⅲ：氨＝1：13，以氨氣甲醇溶液中的氨計；反應完全濃縮去除水和氨，採用丙酮純化，結晶得到產物(S)-奧拉西坦粗品。將粗品溶解於水中，加熱溶解，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩餘水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得產物混旋體奧拉西坦。HPLC測定其純度為82.1％，算得收率為19.5％，經核磁檢測，所得混旋體奧拉西坦為：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(d,1H),2.43(dd,1H),3.57(d,1H),3.78(d,1H),4.10(d,1H),4.35(m,1H),5.31(s,1H),7.23(s,1H),7.43(s,1H)。