一類治療腫瘤的藥物化合物及其應用的製作方法

2023-12-01 16:51:26 2

本發明涉及新的二氯乙酸二甲雙胍/2-(乙醯氧基)苯甲酸二甲雙胍，以及它們在治療腫瘤中的應用。

背景技術：

化療和分子靶向治療是目前內科治療惡性腫瘤的2類方案，化療藥物在殺滅腫瘤細胞同時，也會對病人各個組織和器官產生比較嚴重的毒副反應，相對而言，分子靶向藥物在殺滅腫瘤細胞同時，對病人各個組織和器官的傷害要小許多，但是分子靶向治療能夠起效的靶腫瘤細胞，必須有特定的位點，而且研製新型分子靶向藥物費用動則以十億美元計，隨之而來的是治療費用的大幅度攀升，對於一些缺乏靶點(或目前還未發現靶點)的腫瘤細胞則毫無療效。因此，開發「老藥」達到「新用」是當前提高腫瘤療效的捷徑。

臨床流行病學研究發現某些經典的老藥，如治療2型糖尿病的二甲雙胍具有延長某些類型腫瘤病人生存期的作用，研究表明，二甲雙胍能在體外抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌和卵巢癌細胞的生長。二氯乙酸能促進細胞有氧代謝，改善腫瘤的糖酵解，同時研究也發現具有抑制腫瘤細胞生長、促進凋亡的作用。最近的基礎研究發現，二甲雙胍聯合二氯乙酸具有協同抑制腫瘤細胞的作用，不足之處是二氯乙酸生物利用率較低，聯合用藥時二氯乙酸需要較高的濃度，我們的研究發現，將二甲雙胍與二氯乙酸有機合成為新型化合物結晶二氯乙酸二甲雙胍，該結晶能提高腫瘤細胞吸收二氯乙酸，抑制腫瘤細胞的作用強於二甲雙胍聯合二氯乙酸。我們設計的新化合物結晶是一種全新的化合物。同樣，作為一種經典藥物，2-(乙醯氧基)苯甲酸(阿司匹林)具有抑制血小板聚集的作用和解熱鎮痛藥物，因此，該藥主要運用於心血管系統的疾病和緩解炎性反應導致的機體發熱和疼痛症狀。最近的研究發現：2-(乙醯氧基)苯甲酸具有抑制結直腸癌的作用，還具有降低乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和皮膚癌的作用。

目前臨床上使用的為鹽酸二甲雙胍，二甲雙胍具有陽離子的特性，鹽酸作為二甲雙胍的穩定劑存在，而二氯乙酸和2-(乙醯氧基)苯甲酸(阿司匹林)理論上可作為二氯乙酸的穩定劑取代鹽酸，並且與二甲雙胍協同發揮聯合治療作用。目前的二氯乙酸二甲雙胍合成是通過兩種方法製備得到的，其中，第1種合成方法如圖1所示，第2種合成方法如圖2所示。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供具有藥用價值的新的化合物——二氯乙酸二甲雙胍或對2-(乙醯氧基)苯甲酸二甲雙胍，以便為人類治療腫瘤提供更多的藥物選擇途徑。

具體地說，本發明提供了下面式(ⅰ)或式(ⅱ)或式(ⅲ)所示的化合物，以及上述化合物在製備治療腫瘤的藥物方面的用途。

本發明的二氯乙酸二甲雙胍由式(ⅰ)或式(ⅱ)表示，對2-(乙醯氧基)苯甲酸二甲雙胍由式(ⅲ)表示：

結構式為ⅰ的二氯乙酸二甲雙胍，且分子式為c6h13cl2n5o2，分子量為258.11；

(ⅰ)

結構式為ⅱ的對二氯乙酸二甲雙胍，且分子式為c8h15cl4n5o4，分子量為387.05；

(ⅱ)

結構式為ⅲ的對2-(乙醯氧基)苯甲酸二甲雙胍，且分子式為c13h19n5o4，分子量為309.32。

(ⅲ)

發明人發現本發明化合物對腫瘤具有良好的治療作用。

本發明的化合物可用於製備治療腫瘤的藥物。

本發明的有益效果是：

本發明的藥物具有：二甲雙胍與二氯乙酸化合後，①二甲雙胍可作為二氯乙酸的載體，增加二氯乙酸的生物利用率，減少2藥聯合使用時二氯乙酸的劑量，②同樣劑量的該化合物的治療作用大於同樣劑量的2藥聯合治療作用，相當於減少了藥物劑量，③方便病人服用，一粒藥丸等於二粒不同的藥丸，④本藥是一類高效無毒抗腫瘤藥物，⑤合成的藥物擴大了治療腫瘤類型。二甲雙胍與2-(乙醯氧基)苯甲酸化合後，同樣有以上5點優勢。

附圖說明

下面結合附圖和具體實施方式對本實用新型作進一步詳細的說明。

圖1是目前的二氯乙酸二甲雙胍的第1種合成方法的合成過程。

圖2是目前的二氯乙酸二甲雙胍的第2種合成方法的合成過程。

具體實施方式

一、合成方法

1、由鹽酸二甲雙胍鹽與二氯乙酸鈉通過陰離子交換反應製備：

由於鹽酸二甲雙胍與二氯乙酸鈉均為易得的商品化試劑，擬通過兩者間的陰離子交換，通過甲醇選析出氯化鈉，再通過異丙醇提純，以實現鹽酸二甲雙胍的合成。該方法避免了傳統陰離子交換途徑中銀鹽的加入，排除了後續生物體模型試驗中重金屬鹽的毒性幹擾。

2、由二甲雙胍與二氯乙酸通過成鹽析方法製備：

考慮到市售二甲雙胍量少且價格昂貴，擬通過便宜易得的鹽酸二甲雙胍鹽與氫氧化鈉中和，先得到二甲雙胍，再與二氯乙酸反應合成二氯乙酸二甲雙胍，然後對多種有機溶劑進行考察,通過鹽析得到高純度的二氯乙酸二甲雙胍。

3、由二甲雙胍與2-(乙醯氧基)苯甲酸通過成鹽析方法製備：

考慮到市售二甲雙胍量少且價格昂貴，擬通過便宜易得的鹽酸二甲雙胍鹽與氫氧化鈉中和，先得到二甲雙胍，再與2-(乙醯氧基)苯甲酸反應合成2-(乙醯氧基)苯甲酸二甲雙胍，然後對多種有機溶劑進行考察，通過鹽析得到高純度的2-(乙醯氧基)苯甲酸二甲雙胍。

二、藥物實驗結果

當量數1:1的二甲雙胍與二氯乙酸反應,得到的二氯乙酸二甲雙胍(met·dca)如式(ⅰ)所示：

(ⅰ)

當量數1:2的二甲雙胍與二氯乙酸反應，得到的對二氯乙酸二甲雙胍(met·2dca)如式(ⅱ)所示：

(ⅱ)

理論上，2:1當量合成的對二氯乙酸二甲雙胍應該具有更好的療效。

當量數1:1的二甲雙胍與2-(乙醯氧基)苯甲酸反應,得到的2-(乙醯氧基)苯甲酸二甲雙胍如式(ⅲ)所示：

(ⅲ)

經我們的試驗表明：

以10mm二氯乙酸二甲雙胍幹預培養的卵巢癌細胞skov3和ovcar3後48小時，skov3活性降低45%，ovcar3活性減低40%。

用0mm，10mm，20mm，40mm的二氯乙酸二甲雙胍分別幹預培養的卵巢癌細胞skov3和ovcar3後48小時，隨著二氯乙酸二甲雙胍濃度的增加，腫瘤細胞的活性呈階梯狀下降。

同樣我們的試驗顯示2-(乙醯氧基)苯甲酸二甲雙胍對胰腺癌panc-1和bxpc-3細胞具有明顯抑制作用。

現代醫學已經證明：正常體細胞能量主要線粒體的有氧代謝提供，由細胞質糖酵解和線粒體依賴的有氧氧化2階段生成atp。在atp產生過程中，糖酵解的最終產物丙酮酸經線粒體中的丙酮酸脫氫酶複合體催化後氧化脫羧生成nadh和乙醯輔酶a，最終經三羧酸循化生成水、二氧化碳和atp。研究顯示絕大多數腫瘤細胞中糖酵解是明顯增強的，由此繼發出一系列不同於正常體細胞的代謝改變，所有發生的代謝改變都是為了滿足腫瘤細胞在特定的微環境中快速生長的需要，發生在腫瘤細胞上的這些不同於正常細胞的代謝改變被稱為腫瘤細胞的代謝重編碼。在腫瘤細胞代謝重編碼途徑中，腺苷酸活化蛋白激酶(ampk)作為細胞能量代謝的調節中樞，在細胞的生長、增殖、分化、凋亡方面起著十分重要的作用。二甲雙胍作用於腫瘤細胞的機制為：有效激活機體內的ampk及其下遊通路參與了對體內多種信號傳導通路，能夠阻斷細胞內的蛋白合成，引起細胞生長停滯，並促進細胞凋亡的發生。二氯乙酸通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶，激活丙酮酸脫氫酶複合體，重啟三羧酸循化，加快atp合成，抑制腫瘤細胞的warburg效應，還有促進糖酵解產物丙酮酸進入線粒體，促進細胞細胞色素c進入細胞質，誘導細胞凋亡的作用。我們的研究已經顯示：二氯乙酸與二甲雙胍化合成二氯乙酸二甲雙胍後可顯著提高抑制腫瘤卵巢癌細胞skov3和ovcar3生長。根據腫瘤細胞生長的特點及二氯乙酸二甲雙胍作用的機理，可以推論，該藥對具有相同代謝途徑的其他實體瘤和非實體瘤均具有抑制作用。阿司匹林通過抑制腫瘤蛋白c-myc表達，抑制腫瘤細胞生長，與二甲雙胍合成後同樣具有協同治療惡性腫瘤的作用。

本實施例所發明的新型化合物式(i)(ii)(iii)，由於所有的腫瘤細胞具有代謝重編碼，因此，所發明的藥物適用於：腦膠質瘤、頭面部腫瘤包括鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、骨肉瘤、軟組組肉瘤、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、各種血液系統腫瘤的輔助治療和姑息性治療。

本實施例具有如下特點：

1、本實施例採用二甲雙胍與二氯乙酸或2-(乙醯氧基)苯甲酸有機合成的方式，強化2藥的治療作用，具有1+1大於2的治療效果。

2、本實施例所合成的二氯乙酸二甲雙胍或2-(乙醯氧基)苯甲酸二甲雙胍，具有治療惡性腫瘤和保護心血管的功能。

3、本實施例採用有效、安全的「老藥」合成具有更加高效的、新治療用途「新藥」。

以上所述的本發明實施方式，並不構成對本發明保護範圍的限定。任何在本發明的精神和原則之內所作的修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的權利要求保護範圍之內。