鹽酸美沙酮分散片及其製備方法

2023-12-02 07:34:01 3

專利名稱：：鹽酸美沙酮分散片及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及作為戒毒藥物使用的鹽酸美沙酮(MethadoneHydrochloride,MTDH)分散片劑型及其製備方法。
背景技術：
：現有技術中，國內未見有關於以鹽酸美沙酮為原料而製成的分散片的報導，國外僅美國有商品名為DISKETS(DispersibleTabletsCII,USP,2007)的報導，但未報導處方組分(用量配比)及其製備方法。美沙酮是長效的阿片受體激動劑，它「佔據」了受海洛因影響的腦內受體部位，阻斷了伴隨海洛因渴求感帶來的成癮性。濫用者用海洛因後即刻產生「上衝」感(rush)和為時很短的欣快感(euphoria)，後者很快消失。帶來的欣快「破滅」感(crash)使濫用者產生強烈渴求(craving)再度用海洛因去終止破滅感和再度呈現「上衝」和欣快感，這種「上衝—欣快一破滅一渴求」循環周期在一天中要反覆多次，形成了一個成癮性和行為障礙的循環，使成癮者在一天中體驗到海洛因的效應反反覆覆，來了又去，這種波動嚴重破壞了許多機體功能。美沙酮用藥後作用逐步出現，無「上衝」感，並且作用消失緩慢，不會產生破滅感，因而不會出現明顯波動狀態。因此美沙酮維持治療能明顯減弱對海洛因的渴求。美沙酮維持有如下好處(1)治療依從性較其它方法好；(2)可降低渴求感，減少覓藥和用藥行為；(3)減少非法藥物的用量和用藥頻度；(4)減少注射使用毒品和經血液傳播疾病(特別是愛滋病)的機會；(5)降低非法藥物交易，減少犯罪；(6)為心理和行為等綜合治療提供機會；(7)改善健康狀況，減低了醫療開支；(8)恢復和改善個人功能、家庭功能和社會功能。1972年，美國食品藥品管理局(FDA)通過美沙酮可用於阿片類物質成癮的治療，使其迅速變成了阿片類物質成癮治療的主要藥物。我國從90年代初期開始至今，美沙酮一直是我國阿片類物質依賴的脫毒治療的重要藥物。上世紀九十年代初國內只有鹽酸美沙酮原料，沒有一個合適的製劑，因此嚴重影響我國戒毒工作的開展。因為鹽酸美沙酮注射液操作不便，易過量致呼吸抑制，急性中毒表現為呼吸抑制；鹽酸美沙酮片劑及膠囊劑難以防止藥物在服用過程被丟棄、轉移，甚至在口腔被藏匿，難以適宜劑量遞減程序，有的個體患者劑量會出現非整正數，片劑及膠囊劑難以分割成正確的用藥劑量。國內外都普遍選定美沙酮口服液為戒毒治療藥物，因而鹽酸美沙酮口服液是唯一指定用於海洛因成癮者社區藥物維持治療的藥物，每次治療均能在醫護人員監視下當面服下，患者無法藏匿，並可無級分割取用正確劑量。本專利申請人，中國人民解放軍廣州療養院，2002年獲得「戒毒藥口服液及其生產工藝」的發明專利，ZL96119180.5。但是隨著海洛因成癮藥物維持治療在全國大面積推廣應用美沙酮口服溶液的缺陷逐漸顯露，主要在於口服液在運輸中易破碎，一旦破裂或破碎藥液便外洩，不可回收。儘管生產、物流、監管、公安和醫藥行政採取種種措施但仍然只能回收到破損的藥品包裝，無法證明流失的藥液是正常損耗還是人為故意。對於必須嚴管的鹽酸美沙酮這一特殊麻醉藥品來說此種態勢仍然十分嚴峻。CebertPharmaceuticals,Inc.於2007年推出美沙酮分散片-DisketsDispersibleTabs,每片含鹽酸美沙酮40毫克(0.116mmol)。每種片劑還包含微晶纖維素、預膠化澱粉、一磷酸鉀、膠質二氧化矽(微粉矽膠類物質)、硬脂酸、硬脂酸鎂，橙色料、菠蘿-禮香精(EachDisketcontains40mg(0.116mmol)methadonehydrochloride.Eachtabletalsocontainsmicrocrystallinecellulose,pregelatinizedstarch，potassiumphosphatemonobasic，colloidalsilicondioxide,stearicacid，magnesiumstearate，orangelakecolorandorange-pineappleflavor.)。Jfi亥的配方及其製備方法。在本發明鹽酸美沙酮分散片研製過程中，曾完全按照Diskets⑧報導提供的主、輔料，設計了多個處方配比，但均未獲成功。國產鹽酸美沙酮是粉末性針狀結晶，晶形特殊；且有很大引溼性，在生產過程中極易吸潮結塊，要麼壓不成片子，要麼壓成的片子很難分散。製劑技術看似簡單，各種類型的主、輔料配方好像差異不大，但往往在藥效及藥動學上有本質的不同，特別是公開的文獻有意隱蔽了某些關鍵數據。本發明的目的是研製用國產原、輔料生產鹽酸美沙酮分散片。分散片是固體製劑，製成鋁塑膜包裝的分散片更便於貯運，即便在貯運過程中出現破損仍然可顆粒無損的回收，作為專帳憑證以供偵查，杜絕人為故意。鹽酸美沙酮分散片在治療時在醫護人員監視下投入一定量的飲用水中，3分種內立刻分散於液中，可當面讓患者服下而無法藏匿，還可正確無級分取劑量。本發明的目的在一個方面，本發明的鹽酸美沙酮分散片包括美沙酮以及其它輔料。在另一個方面，本發明的鹽酸美沙酮分散片包括鹽酸美沙酮，和作為輔料的下列組分微晶纖維素、微粉矽膠、粘合劑(羧甲基澱粉鈉，預膠化澱粉，澱粉漿，羥丙基甲基纖維素或糊精等)，和任選使用的其它輔料。一般的製備工藝如下全粉工藝法將上述成分混合後直接壓成片劑；或制粒壓片法把羧甲基澱粉鈉(或預膠化澱粉，或澱粉漿，羥丙基甲基纖維素或糊精等粘合劑)加適量水(或水的乙醇溶液)調成糊狀，再加到由粉末形式的其它成分製成的混合物內以製成顆粒，壓成片劑。在本發明中，微晶纖維素用作崩解劑，微粉矽膠用作隔溼分散劑，羧甲基澱粉鈉用作粘合劑。在上述製備工藝中可以使用作為隔潮分散劑的微粉矽膠和/或作為隔潮潤滑劑的硬脂酸鎂將美沙酮進行預處理。本發明的敘述本發明製備的劑型的通用名鹽酸美沙酮(MethadoneHydrochloride,MTDH)分散片°英文名:MethadoneHydrochlorideDispersibleTablets。活性成分鹽酸美沙酮4，4_二苯基_6-(二甲氨基)-3_庚酮鹽酸鹽，分子式C21H27NO·HCl，分子量345·91。本發明的鹽酸美沙酮分散片使用下列組分作為輔料微晶纖維素、微粉矽膠、粘結劑(選自羧甲基澱粉鈉，或預膠化澱粉，或澱粉漿，或糊精粘結劑)、甜味劑(阿斯巴甜或安塞蜜(即A-K糖)等)、著色劑(例如水果綠，水果藍，水果橙)、矯味劑(枸椽酸，或枸椽酸和薄荷腦兩者)、硬脂酸鎂等。其中甜味劑和矯味劑統稱調味劑，即調味劑包括甜味劑和矯味劑。所有這些輔料選用適合於藥物應用的商購產品。在本發明的第一個實施方案中，本發明提供鹽酸美沙酮分散片，該分散片包括(處方量)100重量份的美沙酮粉末；130-960重量份，優選140-860重量份，更優選140-350重量份，再更優選140-250重量份的微晶纖維素；80-120重量份，優選90-110重量份，更優選95-105重量份，再更優選98-104重量份的的微粉矽膠；280-380重量份，優選290-360重量份，更優選300-340重量份，再更優選310-320重量份的粘結劑；15-25重量份，優選12-22重量份，更優選10_18重量份的隔溼潤滑劑硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；和60-110重量份，優選70-100重量份，更優選70-100重量份，再更優選80_90重量份的的調味劑，其中該調味劑包括(或是)枸椽酸(它是非香精類矯味劑)。在第二個實施方案中，以上在第一個實施方案中所述的分散片包括60-110重量份，優選70-100重量份，更優選70-100重量份，再更優選80_90重量份的的調味劑，其中該調味劑進一步包括甜味劑(優選A-K糖或阿斯巴甜等)和香精類矯味劑(優選薄荷腦等)，即調味劑是枸椽酸(非香精類矯味劑)、甜味劑和香精類矯味劑三者的結合，枸椽酸甜味劑香精類矯味劑三者的重量比是15-253-81，優選2061。在第三個實施方案中，以上在第一個或第二個實施方案中所述的分散片還可以包括1-40重量份，優選2-35重量份，更優選5_30重量份，再更優選10_25重量份的著色劑。該著色劑選自於著色劑水果綠、水果藍或水果橙。在第四個實施方案中，以上在第一個或第二個或第三個實施方案中所述的分散片還可以包括1-7重量份，優選2-6重量份，更優選2-5，再更優選2_4重量份的羥丙基甲基纖維ο在本發明的第五個實施方案中，本發明提供利用全粉工藝法製備上述鹽酸美沙酮分散片的方法，該方法包括以下步驟步驟1)原料準備(1)稱取佔處方量30-45襯％的60_110微米平均粒度的微粉矽膠加入處方量的鹽酸美沙酮中，混勻，粉碎，過90-110目(優選100目)篩，得到預處理的原料(1)，密封備用；(2)稱取佔處方量的30-45襯％的60-110微米平均粒度的微粉矽膠加入枸椽酸中，混勻，粉碎，過90-110目(優選100目)篩，得到輔料(2)，密封備用；(3)將除硬脂酸鎂和剩餘的佔處方量10_40wt%的微粉矽膠以外的其它輔料即微晶纖維素、粘結劑、任選的甜味劑、任選的著色劑和任選的香精類矯味劑混勻，粉碎，過70-90目(優選80目)篩，得到輔料(3)，備用；步驟2)原料混合將預處理的原料(1)、輔料(2)、輔料(3)和剩餘的佔處方量10-40襯％的60-110微米平均粒度的微粉矽膠混勻，得到混合物；步驟3)壓片在臨壓片前在步驟2)的混合物中加入處方量的硬脂酸鎂，直接壓片。在優選的情況下，通過調節配方，由以上第五個實施方案的方法獲得的分散片或第一個實施方案的分散片含有以下成分在上表中「士，，表示範圍或變化範圍，例如「101士20」表示81-121。在本發明的第六個實施方案中，本發明提供利用制粒壓片法製備鹽酸美沙酮分散片的方法，該方法包括以下步驟步驟1)原料準備(1)稱取處方量的鹽酸美沙酮、粘結劑、枸椽酸、微晶纖維素和任選的甜味劑(安塞蜜或阿斯巴甜)、任選的著色劑(水果綠，水果藍或水果橙)分別粉碎過60-100目(250-150微米)篩，備用；(2)鹽酸美沙酮預處理將處方量的鹽酸美沙酮用佔處方量40-60襯％的60-110微米平均粒度的微粉矽膠(隔潮性分散劑)處理(即兩者在一個密閉的容器中滾動混合或在除溼的乾燥環境中攪拌混合)，讓微粉矽膠附著在鹽酸美沙酮外表面；再把附著有微粉矽膠的鹽酸美沙酮粉碎或微粒化、過30-50目(優選40目)篩；然後再用佔處方量的40-60襯％的60-110微米平均粒度的微粉矽膠(隔潮性分散劑)類似地處理已粉碎或微粒化的鹽酸美沙酮，待用；和(3)將佔處方量的10-40wt%(優選35-15wt%)的粘結劑用水或任意濃度(例如乙醇濃度為5-95wt%，優選10-75wt%)的乙醇_水溶液製成粘結劑濃度為1.0-4.5%(w/w)(優選2.5-3.5%(w/w,更優選3%w/w)(基於水或該乙醇_水溶液的重量)的粘結劑漿液(糊狀物)，備用；步驟2)原料混合將預處理過的鹽酸美沙酮、任選的甜味劑、任選的著色劑、微晶纖維素、枸椽酸和剩下用量的佔處方量60-90wt%(優選65-85wt%)的粘結劑混合均勻得到混合物，加入以上粘結劑漿液，攪拌均勻，製成呈現軟材形式的混合物；步驟3)制粒烘乾軟材經10-20目(例如16目)篩子過篩制溼顆粒，於60士5°C烘乾製備幹顆粒；步驟4)壓片幹顆粒經10-20目(例如14目)篩整粒，然後任選地加入處方量的香精類矯味劑(例如薄荷腦)混勻，然後再加入處方量的(任選地，過60-100目(250-150微米)篩)的硬脂酸鎂，混勻，壓片。如果以上步驟2)所得混合物偏幹或偏溼，則可以分別進一步添加水或任意濃度(例如乙醇濃度為5-95wt%，優選10-75wt%)的乙醇-水溶液或添加額外少量的已粉碎過60-100目(250-150微米)篩的粘結劑來調節混合物的狀態為軟材狀態。軟材是溼軟物或具備可塑性的溼混合物。「額外」指超出處方量另外使用的量。在優選的情況下，通過調節配方，由第六個實施方案的方法獲得的分散片或第一個實施方案的分散片含有以下成分在上表中「士」表示範圍或變化範圍。需要說明的是，在製備方法中的處方量與前面在本發明的第一個實施方案中分散片的含量相同或大約相同(誤差在允許的範圍(即士0.5wt%)內)。以上所述的粘結劑選自羧甲基澱粉鈉，或預膠化澱粉，或澱粉漿，或糊精粘結劑。優選該粘結劑是羧甲基澱粉鈉。重要的是在製備方法中對鹽酸美沙酮作預處理將鹽酸美沙酮用處方量的第一部分(例如佔處方量的30-45襯％或30-50襯％)微粉矽膠(隔潮性分散劑)處理，把微粉矽膠附著在鹽酸美沙酮外表面；再把附著有微粉矽膠的鹽酸美沙酮粉碎或微粒化、過篩』然後再用第二部分(例如佔30-45襯％或30-50wt%)的微粉矽膠(隔潮性分散劑)處理已粉碎或微粒化的鹽酸美沙酮，待用。如果使用該預處理，則在其它步驟例如原料混合步驟中所使用的二氧化矽(即微粉矽膠)相應減少用量或不使用(當第一部分和第二部分的總和已達到處方量的100%時)。例如，在全粉工藝法中，首先將處方量的美沙酮作上述預處理第一部分使用佔矽膠處方量的30-40wt%，第二部分使用佔矽膠處方量的30-40wt%，然後將預處理的美沙酮與剩下的佔矽膠處方量20-40wt%的矽膠以及全部其它成分混合，直接壓成片劑。例如，在制粒壓片法中，首先將處方量的美沙酮作上述預處理第一部分使用佔矽膠處方量的30-40wt%，第二部分使用佔矽膠處方量的30-40wt%，然後在上述步驟3)中使用預處理的美沙酮與剩下的佔矽膠處方量20-40wt%的矽膠，以及全部其它成分。如果預處理用的第一部分和第二部分的總和是處方量的100wt%，則在後續的原料混合步驟中不再使用矽膠。這裡所謂的「處理」可以是放在一個密閉的容器中滾動混合，也可在除溼的乾燥環境中攪拌混合。在上述製備工藝中還可以使用作為隔潮分散劑的微粉矽膠和/或作為隔潮潤滑劑的硬脂酸鎂或硬脂酸鈣將美沙酮進行預處理，即硬脂酸鎂或硬脂酸鈣與微粉矽膠配合使用，且用量也相應地分為第一部分和第二部分，第一部分佔硬脂酸鎂或硬脂酸鈣處方量的30-45襯％或30-50襯％，和第二部分佔硬脂酸鎂或硬脂酸鈣處方量的30-45襯％或30-50wt%，此時在其它步驟例如原料混合步驟中所使用的硬脂酸鎂或硬脂酸鈣相應減少用量或不使用(當第一部分和第二部分的總和已達到處方量的100%時)。在本發明的備選的實施方案中，提供一種全粉工藝法，它包括將配方中的粉末形式的全部成分進行混合，這些成分包括美沙酮、微晶纖維素、微粉矽膠、羧甲基澱粉鈉、阿斯巴甜、果綠、枸椽酸、薄荷腦和硬脂酸鎂等，然後直接壓成片劑。在本發明的備選的實施方案中，提供一種制粒壓片法，它包括把羧甲基澱粉鈉(或預膠化澱粉，或澱粉漿，或糊精等粘合劑)加適量水(或任意乙醇濃度的乙醇-水溶液)調成糊狀，再加到其它成分的混合物內製成顆粒，然後壓成片劑。在一般情況下，該方法包括以下步驟1)、將鹽酸美沙酮、阿斯巴甜、果綠、羧甲基澱粉鈉、枸椽酸和硬脂酸鎂分別粉碎過100目篩，微晶纖維素粉碎過60目篩，備用；2)、將羧甲基澱粉鈉用適量的水或任意濃度(例如乙醇濃度5-95wt%，優選10-75wt%)的乙醇-水溶液製成羧甲基澱粉鈉濃度(基於水或該乙醇-水溶液的重量)為2.5-3.5%(w/w)的漿液，備用；3)、稱取處方量的鹽酸美沙酮、阿斯巴甜、果綠、微晶纖維素、枸椽酸和微粉矽膠(或二氧化矽)混合均勻，加入適量的羧甲基澱粉鈉溶液，攪拌均勻，製成軟材；「適量」是使得可以將混合物形成溼軟物(即具備可塑性的混合物)的用量。4)、軟材經16目篩過篩制溼顆粒，於60士5°C烘乾製備幹顆粒；5)、幹顆粒經14目篩整粒，先加入處方量的薄荷腦，混勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片。在本發明的備選的實施方案中，將上述成分混合後直接壓成片劑；或把粘結劑(選自羧甲基澱粉鈉，或預膠化澱粉，或澱粉漿，或糊精粘結劑)加適量的水或任意濃度(例如乙醇濃度為5-95wt%，優選10-75wt%)的乙醇-水溶液製成調成糊狀，再加到其它成分的混合物內製成顆粒，壓成片劑。結果上述處方，工藝簡單，對生產條件的要求不高，適合大批量生產。下面以顆粒工藝為例簡單說明如下。(1)將鹽酸美沙酮、阿斯巴甜、果綠、部分粘結劑、枸椽酸和硬脂酸鎂分別粉碎過100目篩，微晶纖維素粉碎過60目，備用；(2)將佔處方量的一部分的粘結劑用水或任意濃度(例如乙醇濃度為5_95wt%，優選10-75wt%)的乙醇-水溶液製成粘結劑濃度為3%(w/w)(基於水或該乙醇-水溶液的重量)的粘結劑漿液，備用；(3)稱取處方量的鹽酸美沙酮、阿斯巴甜、果綠、微晶纖維素、枸椽酸、微晶纖維素和剩下部分的粘結劑混合均勻，加入適量粘結劑漿液，攪拌均勻，製成軟材；(4)軟材經16目制溼顆粒，60士5°C烘乾；(5)幹顆粒經14目篩整粒，先加入處方量的薄荷腦，混勻，再加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片；(6)包裝，檢驗合格後入庫。本發明製得的分散片的平均分散時間90%。原料說明作為微晶纖維素，各公司生產的產品規格甚多，型號不同作用和用度相差很大，其結果會直接影響鹽酸美沙酮分散片生產，應把型號不同的微晶纖維素視為不同輔料。如美國FMC-AVICELPH(微晶纖維素MCC)系列產品系列品名規格(均符合USP/NF，Eur.,Ph,JP藥典標準)如下德國JRSPharma公司的微晶纖維素產品系列PR0S0LV三種微晶纖維素的產品和指標列表如下其它輔料採用在製藥領域中常用的那些輔料。這裡不作規定。因為這些輔料在規定的用量範圍內基本上不影響壓片操作和產品性質。實施例一、處方選擇依據1)、劑量選擇依據戒毒和海洛因成癮者社區藥物維持治療的劑量是個體化的，鹽酸美沙酮初始劑量一般為40mg，最高不超過60mg，以後的遞減程序是30mg，25mg，20mg，16mg,13mg,IOmg,9mg,8mg,7mg,6mg,5mg,4mg,3mg,2mg,lmg,0o鹽酸美沙酮分散片設計為30、20、10mg劃痕片，560mg劑量取用21/2片即可。至於分散到已知量的飲用水中後更可無級分取正確劑量給患者服用。2)、劑型選擇依據本品設計為分散片劑，為了便於貯運，即便在貯運過程中出現破損仍然可顆粒無損的回收，作為專帳憑證以供偵查，杜絕人為故意；同時為使鹽酸美沙酮即刻(3分種內)分散於液中，在醫護人員監視下讓患者服下而無法藏匿，更且順應性。3)、處方輔料選擇依據篩選主要基於以下原則(1)輔料與主藥之間配伍穩定。(2)製成品的分散片速釋均勻性應符合中國藥典對分散片的要求。(3)快速釋放。(4)能矯正主藥或其它輔料的不良口感，具有果綠特殊色澤；保證產品中鹽酸美沙酮的含量均勻性合格。(5)輔料用量應適合分散片生產的工藝要求。4)、處方篩選過程處方篩選是在經驗處方的基礎上，以分散均勻性和溶出度為主要評價指標，同時兼顧輔料對鑑別反應的影響、生產工藝的可操作性、儘可能減少輔料成分和用量等幾方面的因素，綜合進行處方篩選。在本申請的實施例中，微晶纖維素、微粉矽膠、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂都使用浙江省湖州市的湖州展望化學藥業有限公司(或湖州展望藥業有限公司)的「湖菱」牌系列產品，除非另有說明。當然，還可以使用其它公司的原料。二、製備工藝實施例1-全粉工藝法配方(用於製備1000片的分散片):製備過程(1)取7.33g微粉矽膠(1/3處方量)加入30g鹽酸美沙酮中，混勻，粉碎，過100目篩，密封備用；(2)取7.33g微粉矽膠(1/3處方量)加入15g枸椽酸中，混勻，粉碎，過100目篩，密封備用；(3)將除硬脂酸鎂和剩餘的1/3處方量微粉矽膠以外的其它輔料(即微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、A-K糖、果綠和薄荷腦)混勻，粉碎，過80目篩，備用；(4)將預處理的原料(1)、輔料(2)、(3)和剩餘的1/3處方量(即7.33g)微粉矽膠混勻；(5)在臨壓片前加入處方量的硬脂酸鎂，直接壓片。實施例2-溼法制粒壓片法配方(用於製備1000片的分散片):製備過程(1)將30g鹽酸美沙酮、2g阿斯巴甜、2g果綠、40g羧甲基澱粉鈉、6g枸椽酸粉碎和60g微晶纖維素分別粉碎，過60目，備用；(2)鹽酸美沙酮預處理將30g鹽酸美沙酮用處方量的第一部分7g微粉矽膠(隔潮性分散劑)處理(即兩者一個密閉的容器中滾動混合或在除溼的乾燥環境中攪拌混合)，讓微粉矽膠附著在鹽酸美沙酮外表面；再把附著有微粉矽膠的鹽酸美沙酮粉碎或微粒化、過40目篩；然後再用第二部分8g的微粉矽膠(隔潮性分散劑)類似地處理已粉碎或微粒化的鹽酸美沙酮，待用。(3)將IOg的羧甲基澱粉鈉用乙醇濃度為50wt%的乙醇-水溶液製成羧甲基澱粉鈉濃度為3%(w/w)(基於該乙醇-水溶液的重量)的漿液，備用；(4)將以上預處理的鹽酸美沙酮(30g)、2g阿斯巴甜、2g果綠、30g羧甲基澱粉鈉、60g微晶纖維素和6g枸椽酸混合均勻，加入全部量的以上羧甲基澱粉鈉漿液，攪拌均勻，製成軟材；(5)軟材經16目篩制溼顆粒，60士5°C烘乾；(6)幹顆粒經14目篩整粒，先加入處方量(0.2g)的薄荷腦，混勻，再加入處方量(2g)的硬脂酸鎂，混勻，壓片；實施例3-制粒壓片法重複實施例2，只是乙醇濃度為50wt%的乙醇-水溶液被替換成相同用量的純淨水。製得同樣的分散片。試驗和結果工藝研究和輔料選擇結果按照實施例1(全粉工藝法)製備三批樣品，批號為090501、090502和090503。同時按照實施例2製備三批樣品，批號為090501b、090502b和090503b。a.微粉矽膠、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、阿巴斯甜、果綠、枸椽酸、薄荷腦和硬脂酸鎂等均不與主藥鹽酸美沙酮發生反應；b.微粉矽膠、微晶纖維素和羧甲基澱粉鈉使用得當時能起到速釋作用，體外釋放更快；d.阿巴斯甜(甜味劑)、枸椽酸和薄荷腦(兩者為矯味劑)為食用調味劑，符合國家食品標準，能對鹽酸美沙酮苦味起矯味作用；e.果綠為食用著色劑，符合國家食品標準，能使分散片和分散後的藥液呈果綠色，不但便於辨認而且對企圖注射給藥的行為起到警示作用；f.微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂等輔料用量適合片劑的製劑工藝，根據片重製備的顆粒易於混合均勻，便於準確填裝和壓片。分散均勻性和溶出度測定結果表明，藥物以上述處方製成的顆粒壓片後，分散均勻性和溶出度均符合規定，輔料不影響主藥的釋放。處方工藝驗證產品檢查《中國藥典》2005年版鹽酸美沙酮片質量標準檢查項下僅要求符合普通片劑通則要求[中華人民共和國藥典(2005)二部，附錄5-6]，我們考慮到鹽酸美沙酮分散片用於戒毒的特殊性和社會醫學要求增加了含量均勻度檢查、分散均勻性檢查和溶出度測定檢查[中華人民共和國藥典(2005)二部，附錄5-6]。1)含量均勻度檢查按照《中國藥典》2005年版二部附錄XE要求[中華人民共和國藥典(2005)二部，附錄75-76]，本實施例1的三個產品批次090501、090502和090503以及實施例2的三個產品批次09050lb、090502b和090503b進行鹽酸美沙酮的含量均勻度檢查，經檢驗3批樣品的A+1.80S分別為4.42、4.49、3.00，均符合規定。實施例2的三個產品批次090501b,090502b和090503b的A+1.80S分別為4.5、4·6、4·7。2)分散均勻性檢查參照2005年版中國藥典附錄IA對分散片的要求[中華人民共和國藥典(2005)二部，附錄5]，測定了實施例1的3批樣品的崩解時限，結果分別為48、48,35秒，符合3分鐘以內崩解的要求，且均能通過2號篩。實施例2的3批樣品的崩解時限，結果分別為38、42、36秒。3)溶出度測定參照2005年版中國藥典附錄XC第二法的要求，分別研究了實施例1的3批樣品中鹽酸美沙酮的溶出曲線和溶出均一性[中華人民共和國藥典(2005)二部，附錄73-74]。根據質量標準研究的結果，本法採用以0.lmol/L鹽酸為溶劑，轉速定為50轉/min。鹽酸美沙酮按照以下4)的含量測定法測定，研究結果證實該方法的線性和線性範圍、回收率、精密度等均符合方法學的要求，三批樣品的溶出_時間數據見表1。表1樣品的溶出曲線(溶出量％)從結果可見，由於鹽酸美沙酮極易溶於水，分散速度快，所以鹽酸美沙酮在5分鐘時已經溶出95%以上。4)、含量測定中國藥典2005年版二部中鹽酸美沙酮及其製劑的含量測定均採用容量法方法。我們參考文獻報導採用較先進的HPLC測定方法，並以按鹽酸美沙酮峰計算理論塔板數應不低於6000來驗證系統的穩定性和科學性。4.1色譜條件固定相十八烷基矽烷鍵合矽膠，4.6X250mm，；柱溫30°C；流動相甲醇-水-三乙胺(88120.24)(用磷酸調節pH值至7.3)；流速1.Oml/min；檢測波長292nm；進樣量20μ1；靈敏度0.02AUFS。在此色譜條件下，得色譜圖。鹽酸美沙酮高效液相色譜圖1-鹽酸美沙酮；2-輔料4.2線性關係取鹽酸美沙酮對照品適量，精密稱定，加水製成每Iml中含IOmg的溶液，精密量取1，3，5，10，15及20ml，分別置於IOOml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。取20μ1注入液相色譜儀，以峰面積(A)對濃度(c)進行線性回歸，得線性回歸方程為c=2.15XICT7A-L15Χ1(Γ2，r=0.9999(η=6)。線性範圍為0.12.Omg/ml。4.3回收率試驗按處方配比，在輔料中精密加入一定量的鹽酸美沙酮對照品，加水至50ml搖勻。取20μ1注入液相色譜儀，測定含量，計算回收率(表1)，求得平均回收率為99.8%,RSD為0.85%。表1回收率試驗結果4.4樣品的測定精密量取20μ1樣品，注入液相色譜儀，測定，按外標法以峰面積計算，6批樣品經5次測定，平均含量分別為100.7%,96.4%,100.3%，99.9%，98.8%，99.7%。4.5精密度與重現性取一樣品溶液連續進樣6次，測定日內RSD為0.55%(η=6),同一樣品，連續3d每天取樣測定1次，測定日間RSD為0.67%(η=3)。三批樣品中鹽酸美沙酮的含量測定結果見表2，符合規定。表2實施例1的3批樣品的含量測定結果。鹽酸美沙酮分散片的含量測定結果(標示量％)研究結果表明，按照上述的處方和工藝流程製備的樣品，分散均勻性和溶出均一性良好，鹽酸美沙酮的含量均勻性符合規定，說明本工藝穩定可靠，可重複性強。因素條件對樣品穩定性影響取供試品一批090501分散片，分別在強光(4500士500LX)、高溫(60°C)、高溼度(RH75%)等條件下放置，並分別於0、5、10天取樣，檢查其外觀，測定其重量、含量、有關物質、溶出度等質量指標(方法同上)，確定不同的因素條件對本品的影響。結果見下表。初步穩定性考察因素影響試驗結果(批號090501)實施例1的分散片試樣的急性毒性試驗鹽酸美沙酮分散片的LD50(測試方法張林媛，孫金秀上下增減劑量法與Horn’s法測定LD50的研究，衛生毒理學雜誌，2003，17(4)，234-236)_實驗動物小白鼠，體重18_22g，早$各半，實驗前禁食12h，不禁水。實驗器材和藥品電子秤，量瓶(50ml、10ml、5ml)，注射器(0.5ml)，小鼠籠；鹽酸美沙酮分散片，即實施例1的090501，每片重200.5mg，每片含30mg鹽酸美沙酮；空白片，以乳糖代替鹽酸美沙酮其它同鹽酸美沙酮分散片。實驗步驟和觀察項目一、預備實驗1.探索劑量範圍根據經驗和文獻按上下限劑量選定動物100%的劑量為250mg/kg，0%死亡的劑量為65.54mg/kg。2.確定組數、計算各組劑量組數5組。各組劑量公比r=0.8，按公比求各組劑量=Dl=200，D2=160，D3=128，D4=102.4，D5=81.92(mg/kg)。3.藥液配製250mg/kg絲0.25mg/g絲5mg/20g,給藥體積0.4ml,貝丨J5mg/0.4ml絲12.5mg/ml絲625mg/50ml；片劑30mg重200.5mg,625mg重4177.0833mg=4.1771g。3.1鹽酸美沙酮分散片藥液配製取鹽酸美沙酮分散片適量，研成細粉，精密稱取細粉4.1771g於50ml量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，即為每0.4ml含5mg的實驗藥液原液。分別取4，3.2，2.56，2.05，1.64，1.31ml原液用注射用水稀定溶成5ml即為各組劑量實驗液。3.2空白片藥液配製取空白片適量，研成細粉，稱取細粉4.2g用注射用水調劑成12.5克的稠狀液。二、正式實驗1.分組編號隨機將小鼠分為五組，每組10隻，早$各半。2.給藥分別將配製好的等比稀釋液按0.2ml/10g由ip給藥。3.觀察記錄記錄小鼠死亡數。三、數據處理指徵觀察1.凡死亡小鼠均於2小時內死亡，死亡前行動緩慢，呼吸深慢，豎尾，繼而呼吸頻率減慢呼吸困難或費力，喘息，用力呼吸後出現抽搐，呼吸停止，尾部、口和足墊呈現藍紫色，即時解剖心臟仍有搏動，心、肝、脾、肺、腎未見明顯病理改變。2.2小時內未死亡小鼠飼養7天後處死，未見心、肝、脾、肺、腎明顯病理改變。3.對照片組給空白片最大耐受體積0.5ml後實驗小鼠未見異常，飼養7天後處死，未見心、肝、脾、肺、腎明顯病理改變。本發明的效果總結(1)輔料與主藥之間配伍穩定。(2)製成品的分散片速釋均勻性應符合中國藥典對分散片的要求。(3)快速釋放。(4)能矯正主藥或其它輔料的不良口感，具有果綠特殊色澤；保證產品中鹽酸美沙酮的含量均勻性合格。(5)輔料用量應適合分散片生產的工藝要求。實施例1、2和3的產品總體評價果綠色光滑片劑，平均分散時間90%；取供試品分別在強光(4500士500LX)、高溫(60°C)、高溼度(RH75%)等條件下放置，並分別於0、5、10天取樣，檢查其外觀，測定其重量、含量、有關物質、溶出度等質量指標，確定不同的因素條件對本品的影響，結果符合要求。權利要求鹽酸美沙酮分散片，其特徵在於該分散片包括100重量份的美沙酮；130-960重量份的微晶纖維素；80-120重量份的微粉矽膠；280-380重量份的粘結劑；15-25重量份的隔溼潤滑劑硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；和60-110重量份的調味劑，其中該調味劑包括枸椽酸。2.根據權利要求1的分散片，其中該調味劑進一步包括甜味劑和香精類矯味劑，枸椽酸甜味劑香精類矯味劑三者的重量比是15-253-81。3.根據權利要求1或2的分散片，其中分散片還包括1-40重量份的著色劑，該著色劑選自於著色劑水果綠、水果藍或水果橙。4.根據權利要求1-3中任何一項的分散片，其中粘結劑選自羧甲基澱粉鈉，或預膠化澱粉，或澱粉漿，或糊精粘結劑。5.製備權利要求1-4中任何一項的鹽酸美沙酮分散片的方法，該方法包括以下步驟步驟1)原料準備(1)稱取佔處方量30-45襯％的60-110微米平均粒度的微粉矽膠加入處方量的鹽酸美沙酮中，混勻，粉碎，過90-110目(約170-140微米)篩，得到原料(1)，密封備用；(2)稱取佔處方量的30-45襯％的60-110微米平均粒度的微粉矽膠加入枸椽酸中，混勻，粉碎，過90-110目篩，得到輔料(2)，密封備用；(3)將除硬脂酸鎂和剩餘的佔處方量10-40wt%的微粉矽膠以外的其它輔料即微晶纖維素、粘結劑、任選的甜味劑、任選的著色劑和任選的香精類矯味劑混勻，粉碎，過70-90目(約210-170微米)篩，得到輔料(3)，備用；步驟2)原料混合將預處理的原料(1)、輔料(2)、輔料(3)和剩餘的佔處方量10-40襯％的60-110微米平均粒度的微粉矽膠混勻，得到混合物；步驟3)壓片在臨壓片前在步驟2)的混合物中加入處方量的硬脂酸鎂，直接壓片。6.製備權利要求1-4中任何一項的鹽酸美沙酮分散片的方法，該方法包括以下步驟步驟1)原料準備(1)稱取處方量的鹽酸美沙酮、粘結劑、枸椽酸、微晶纖維素和任選的甜味劑、任選的著色劑分別粉碎過60-100目(250-150微米)篩，備用；(2)鹽酸美沙酮預處理將處方量的鹽酸美沙酮用佔處方量40-60wt%的60-110微米平均粒度的微粉矽膠處理，即兩者在一個密閉的容器中滾動混合或在除溼的乾燥環境中攪拌混合，以便讓微粉矽膠附著在鹽酸美沙酮外表面；再把附著有微粉矽膠的鹽酸美沙酮粉碎或微粒化、過30-50目(600-300微米)篩；然後再用佔處方量的40-60襯％的60-110微米平均粒度的微粉矽膠與以上同樣地處理已粉碎或微粒化的鹽酸美沙酮，待用；和(3)將佔處方量的10-40wt%的粘結劑用水或任意濃度的乙醇-水溶液製成粘結劑濃度為1.0-4.5%(w/w)(基於水或該乙醇-水溶液的重量)的粘結劑漿液，備用；步驟2)原料混合將預處理過的鹽酸美沙酮、任選的甜味劑、任選的著色劑、微晶纖維素、枸椽酸和剩下用量的佔處方量90-60wt%的粘結劑混合均勻得到混合物，加入以上粘結劑漿液，攪拌均勻，製成呈現軟材形式的混合物；步驟3)制粒烘乾軟材經10-20目篩子過篩制溼顆粒，於60士5°C烘乾製備幹顆粒；步驟4)壓片幹顆粒經10-20目篩整粒，然後任選地加入處方量的香精類矯味劑混勻，然後再加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片。7.根據權利要求6的方法，其中如果以上步驟2)所得混合物偏幹或偏溼，則可以分別進一步添加水或添加額外少量的已粉碎過60-100目(250-150微米)篩的粘結劑來調節混合物的狀態為軟材狀態。8.根據權利要求5或6的方法，其中粘結劑選自羧甲基澱粉鈉，或預膠化澱粉，或澱粉漿，或糊精粘結劑。9.由權利要求5或6的方法獲得的分散片。10.權利要求9的分散片，其特徵在於它的平均分散時間90%。全文摘要本發明公開了鹽酸美沙酮分散片，包括100重量份的美沙酮；130-960重量份的微晶纖維素；80-120重量份的微粉矽膠；280-380重量份的粘結劑；15-25重量份的隔溼潤滑劑硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；和60-110重量份的調味劑(枸椽酸等)。粘結劑優選是羧甲基澱粉鈉。還公開了分散片的兩種製備方法，即全粉工藝法按照配方將成分混合後直接壓成片劑；或制粒壓片法預先將粘結劑用水或乙醇-水溶液調成糊狀(漿液)，再加到由粉末形式的其它成分製成的混合物內以製成顆粒，壓成片劑。其中微粉矽膠用作隔溼分散劑，必要時，用它對美沙酮進行預處理。文檔編號A61K9/20GK101843596SQ20101013550公開日2010年9月29日申請日期2010年3月26日優先權日2010年3月26日發明者劉鋒,李煥宇,洪波,王曉雲,邵榮姿申請人:中國人民解放軍廣州療養院