一種腦靶向抗癌藥物及其製備方法
2023-12-03 11:50:21
專利名稱：：一種腦靶向抗癌藥物及其製備方法
技術領域：
：本發明是一種腦靶藥物及其製備方法，更具體的說涉及-J種腦靶向抗癌藥物及其製備方法。
背景技術：
：隨著醫學的進步，普通傳染病逐漸被控制，惡性腫瘤成為常見且嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一，其死亡人數僅次於心血管病，嚴重威脅著人們的生命，各國都投入大量人力和物力進行研究。我國的腫瘤研究也受到政府的重視，控制癌症已成為我國衛生戰略重點之一。目前，對於腫瘤的治療主要有手術治療、化學藥物治療、放射治療等方法，其中化學治療在腫瘤治療上的地位不可動搖。但是，抗腫瘤藥物對正常細胞和腫瘤細胞的選擇性差異及腫瘤細胞耐藥性問題是目前臨床腫瘤治療的兩大難題。傳統的腫瘤藥物在臨床上己被廣泛運用，但這些藥物作用大多是非選擇性的，在殺傷癌細胞的向時，或多或少地對機體正常細胞，特別對增殖旺盛的細胞有殺傷作用。同時，由於給藥後自由地分布於體內，而不是定向分布於藥理學的受體，通常只有小部分藥物到達靶器官靶組織靶細胞。要提高靶區藥物濃度，提高藥物療效就必須提高給藥劑量，這同時又增大了藥物的毒副作用，對主要器官也有較大損傷，毒副作用大，病人順應性差。因此，開發出更有效而毒性較低的抗癌藥物，特別是治療生長緩慢的實體瘤、肺癌和腦癌的藥物，仍然是一個迫切需要解決的問題。龍腦z異龍腦是常用中藥，其味辛，性苦、涼，歸心肺經。能"通諸竅，散憂火"，"芳香走竄，引藥上行"，"獨行則勢弱，佐使則有功"，故在醫治祌魂、驚厥諸證的開竅方中常可見到。現代研究表明，龍腦是一小分子脂溶性單萜類物質，口服後胃腸道能迅速吸收，並很快透過血腦屏障。服用5分鐘後即可在腦組織中測到，且在腦組織中的蓄積時間較腦外組織長，蓄積量也相當高，並且已證實龍腦能夠增加伊文氏藍、泛影葡胺、慶大黴素等藥物透過血腦屏障在腦內的濃度。故藉助龍腦及異龍腦對抗癌藥物維甲酸進行結構修飾，所得新化合物有較好的趨腦性。
發明內容本發明的目的在於提供一種腦耙向抗癌藥物以及其製備方法。本發明的目的通過如下技術方案來實現一種腦靶向抗癌藥物為維甲酸和龍腦或異龍腦的酯化產物，其結構式如下3(I)其中，Rl為龍腦或異龍腦的羥基官能團。合成腦靶向抗癌藥物其具體步驟在於A.將維甲酸和草醯氯發生醯氯化反應，得到維甲醯氯；B.龍腦或異龍腦分別與維甲醯氯反應得到維甲酸龍腦脂和維甲酸異龍腦脂;C.通過矽膠柱層析方法得到維甲酸龍腦脂和維甲酸異龍腦脂的單體。龍腦以及異龍腦包括其光學異構體分別如下2S2R2S2R歩驟A所述的醯氯化反應在避光條件下進行，反應溫度為-56(TC，反應結束後採用3070°C減壓蒸餾以除去過量草醯氯。步驟B所述的龍腦或異龍腦分別與維甲醯氯反應避光條件下進行，反應溫度為0-90°C，反應結束後採用307(rC減壓蒸餾以除去反應溶劑。歩驟C所述的矽膠柱層析的流動相為，石油醚、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮中的一種或多種的混合溶劑。歩驟A和歩驟B所述的反應溶劑為苯、二乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基亞碸、—=氯甲烷中的一種或幾種的混合物。有益技術效果龍腦和異龍腦能提高血腦屏障的通透性，促進藥物透過血腦屏障，是其辛香走竄，引藥上行，開竅醒神的藥理學基礎之一，龍腦和異龍腦的化合物能夠有效的透過血腦屏障，使藥物到達腦靶器官靶組織靶細胞，通過結構修飾形成的藥物的靶向作用(Drugtargeting)可使藥物按預定目標達到某器官或組織，增加藥物在靶位的利用度，同時減小在其它部位，尤其是易顯現毒性的部位的作用，閒而，藥物靶向是一個重要的研究領域。這類新藥可以克服抗腫瘤藥毒性大的弱點，提高藥物的安全性，有效性，可靠性和患者順應性，為癌症的治療開闢一條新路。具體實施例方式實施例1維甲醯氯的合成取維甲酸30.0g(100mmo1)，加無水苯300ml和草醯氯lOml(lOOmmol)，於30-40。C避光攪拌回流2小時，然後3070。C減壓蒸餾以除去過量草醯氯，得紅棕油狀維甲醯氯。實施例2維甲酸龍腦脂的合成及純化稱取龍腦1.54g(l(Vmol)，以無水苯30mL溶解，避光條件下將用無水苯溶解的維甲醯氯緩慢滴加入到上述體系中，室溫(3CTC)攪拌3h。採用柱層析(矽膠)，以石油醚為流動相。分離得到3個化合物，分別為右旋維甲酸龍腦脂，共l.Olg，收率11.1%，純度94.0%;左旋旋維甲酸龍腦，共l.llg，收率12.3%，純度97.5%。實施例2維甲酸異龍腦脂的合成及純化formulaseeoriginaldocumentpage6稱取異龍腦1.54g(lOjiimol)，以無水苯30ml溶解，避光條件下將用無水苯溶解的維甲醯氯緩慢滴加入到上述體系中，室溫(30'C)攪拌3h。採用柱層析(矽膠)，以石油醚為流動相。分離得到2個化合物，分別為左旋維甲酸異龍腦脂，共1.30g，收率14.4%，純度93.3%;左旋維甲酸異龍腦脂，共U4g，收率12.6%，純度97.0%。tableseeoriginaldocumentpage7權利要求1、一種腦靶向抗癌藥物，其特徵在於其結構通式為其中，R1為龍腦或異龍腦的羥基官能團。2、根據權利要求1所述的腦靶向抗癌藥物，其特徵在於龍腦或異龍腦的結構式為，2S2R2S2R3、一種如權利要求l所述腦靶向抗癌藥物的製備方法，其具體歩驟在於A.將維甲酸和草醯氯發生醯氯化反應，得到維甲醯氯；B.龍腦或異龍腦與維甲醯氯反應得到維甲酸龍腦脂及其光學異構體或維甲酸異龍腦脂及其光學異構體；C.通過矽膠柱層析方法得到維甲酸龍腦脂及其光學異構體或維甲酸異龍腦脂及其光學異構體的單體。4、根據權利要求3所述的腦靶向抗癌藥物的製備方法，其特徵在於步驟A所述的醯氯化反應在避光條件下進行，反應溫度為-56(TC，反應結束後採用307(TC減壓蒸餾以除去過量草醯氯。5、根據權利要求3所述的腦靶向抗癌藥物的製備方法，其特徵在於歩驟B所述的龍腦或異龍腦分別與維甲醯氯反應避光條件下進行，反應溫度為090°C，反應結束後採用3070°C減壓蒸餾以除去反應溶劑。6、根據權利要求3所述的腦靶向抗癌藥物的製備方法，其特徵在於歩驟C所述的矽膠柱層析的流動相為，石油醚、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲垸、丙酮中的一種或多種的混合溶劑。7、根據權利要求3所述的腦靶向抗癌藥物的製備方法，其特徵在於步驟A和歩驟B所述的反應溶劑為苯、二乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基亞碸、三氯甲烷中的一種或幾種的混合物。全文摘要本發明公開了一種腦靶向抗癌藥物及其製備方法，本發明涉及結構式為(右上)的一種腦靶向抗癌藥物。其中，R1為龍腦或異龍腦的羥基官能團。該類化合物能夠有效的透過血腦屏障，使藥物到達靶器官靶組織靶細胞，提高靶區藥物濃度，增加了藥物的療效，降低了給藥量，避免了對其他器官的損傷，龍腦和異龍腦的衍生藥物用治某些顱腦病變具有重要的臨床意義。文檔編號A61K31/12GK101647791SQ20091010472公開日2010年2月17日申請日期2009年8月28日優先權日2009年8月28日發明者李鈺婷,王海軍,羅維早,瑤覃,勇陽申請人:重慶市中藥研究院